【文摘】第四章 遭遇“黑天鹅”的有准备之人保列治和保发止的发现原始制药（确切地说应该是找药）都是没有分子靶标的。从神农尝百草开始，一直到生命科学发展到分子水平之前，找药都是直接针对疾病症状的。这样做，成功的几率很低，因为只能做表观的筛选而无法进行系统性的优化，基本就是碰运气。 重要的是，在没有动物疾病模型的情况下，直接在自己或患者身上试药是 危险的，传说中的神农氏就是因为误食“断肠草”而客死他乡的。
不期而终的荷尔蒙研究现代分子生物医学的创立，使我们在近几十年里对许多疾病的认识有了长足的进步，比如人体胆固醇的调控，包括胆固醇的生物合成和转移，摄入胆固醇的吸收和代谢，以及胆固醇与心脏病之间的联系，等等。基于这些基础研究的结果，以羟甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG—CoA reductase）为药靶，默沙东等几大制药公司先后研发出了历 销售量 的“他汀”（Statin）类药物，如舒降之，大大降低了冠心病患者心梗的风险。可是，在很多情况下，在早期研究中被看好的分子药靶要么不能被验证，要么与毒性相关，甚至可能因为没有合适的市场，而得不到进一步研发。
早在20世纪60年代中期，默沙东实验室的科研人员就开始了对男性荷尔蒙的研究，希望能找到治疗青春期粉刺的新药。青春期是性荷尔蒙活动的旺盛期，随之出现的青春期粉刺多半与男性荷尔蒙的活动有关系。当时主要有两个已知的甾体类雄性激素（Steroid hormones）：睾丸酮（Testosterone）和作用 强的二氢睾丸酮（Dihydrotestosterone，DHT），默沙东的研究团队认为，如果抑制将睾丸酮转化为二氢睾丸酮的5—α还原酶，应该可以降低体内男性荷尔蒙的活动，也许可以抑制粉刺的生长。
基于这样一个假设，默沙东实验室组成了多学科的项目团队，一方面深入研究青春期粉刺与男性荷尔蒙活动的关系，试图从机理上验证该项目的可行性，另一方面积极寻找高活性、高选择性的5—α还原酶的抑制剂。经过多年的努力，他们合成了相当数目的新型抑制剂，同时也建立了一整套生物测试方法，用于筛选和评估这些新型的抑制剂。 重要的是，他们还积累了大量的有关二氢睾丸酮和5—α还原酶的数据和知识。制药项目的进展，说到底就是有关该疾病与分子靶标的知识积累。随着知识的不断积累，项目团队才有可能设计出理想的化合物。
但是，随着项目的进展，公司意识到，给青少年使用甾体类激素药物是难以被社会接受的，即使研发成功，市场营销的困难也将会很大，所以在20世纪70年代初期终止了5—α还原酶抑制剂的研究项目。
多米尼加的古怪病例几乎就在同时，远在千里之外的加勒比海岛国多米尼加发生了一件听上去毫不相干的事情。一个来自偏远部落的小女孩因病被送进医院做腹腔手术，结果医生发现“她”实际是个男孩！谁也没想到，若干年之后，这个意外发现给5—α还原酶抑制剂的研究项目带来了转机，并 终促成了不止一种，而是两种新药的发现。
康奈尔大学医学院和西南医学中心的科学家们首先注意到了这个不寻常的病例，他们深入丛林，对那个偏远部落的人群进行了几年的跟踪研究，发现该地区的许多男性都有类似的经历。他们出生时外生殖器呈雌性，所以被当成女孩来抚养。但到了发育期间，他们的雄性特征开始显现，并长出男性外生殖器，成为男人。1974年，康奈尔大学医学院教授朱丽安·英珀拉托—麦金利在一个讨论新生儿生理缺陷的学术会议上 公布了他们的研究结果。
他们发现，这些所谓的“假双性儿童”（Pseudohermaphrodites）其实都是男孩，只是在出生时，他们的性腺（Gonads）尚未长成，所以外生殖器呈雌性，被误认为是女孩。青春期时，他们的性腺开始发育，大多能长出男性生殖器，成为正常男人。这些在发育期“变性”的男人进入老年以后不会脱发变成秃头（男性型脱发［Male pattern baldness，简称MPB］），他们的前列腺相对都很小，而且老年时也不会增生。
这是一个长期生活在丛林深处的部落，与外界的接触很有限，所以他们的遗传基因也与外界相对隔 。假双性儿童的现象，很有可能是某种遗传共性的表象。果不其然，进一步的遗传学研究结果显示，这些特殊的多米尼加部落男性体内二氢睾丸酮的含量大大低于正常男性的水平，因为这些部落的大多数男性有一个共同的遗传缺陷： 他们都缺少将睾丸酮转化为二氢睾丸酮的5—α还原酶。
掠过天际的黑天鹅药物研发与所有科学研究一样，是在探索未知的世界。
但是“未知”可以被分成两类： 一类是“已知的未知”（Known unknown），另一类是“未知的未知”（Unknown unknown）。这话听起来有点绕，下面我举个简单的例子，你就明白了。
某地的一个山洞里发现了煤炭，于是有人就组织了一支勘探队到附近别的山洞里也去找煤炭。是不是能找到煤炭？没有人知道，这就是已知的未知。但是他们找来找去，没有找到煤炭，却在另一个山洞里意外地发现了一处古代的墓葬，有大量的陪葬品。山洞里的古代墓葬在被发现之前就是未知的未知，所以不会有人专门去找。现在有人发现了，那就会有
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