1、阅读这本书，对健康多一点常识，对疾病多一份警觉。《新药的故事2》以十个扣人心弦的医学故事，清晰还原十场人类对抗疾病的伟大战役，娓娓讲述那些转败为胜的科学奇迹、挽救无数生命的新药明星。通俗易懂的语言、科幻小说的笔调和自然探险般的叙事，本书传递给读者的不仅是药物背后的动人历史，还有对医疗和病痛的基础认知，对健康生活的日常理念。健康不仅关系到身体质量，也关系到生活品质和尊严，我们的一生中难免遇到病痛来袭，《新药的故事2》帮助我们防患于未然，更理性地看待疾病与健康。
2、阅读这本书，见证新药研发的跌宕历程。从铂金、毒蜥蜴到太平洋紫杉，为了解开一个个无药可医的疾病困局，科学家深入森林、爬上高地，遍访动植物界；为了确保创新药物的有效与安全，他们苦守实验室，经历上万次复杂试验、数十年坚持探索。每一种新药的背后，都有一条独特而曲折的成功之路，《新药的故事2》用翔实的叙述，向我们展现了科学家的执着与艰辛、科学发现的偶然和机遇，带领读者了解全球健康事业的内部细节。
3、阅读这本书，看见医学与药物的过去、现在和未来。作为新药研发一线科学家、致力于医学科普多年的作家，梁贵柏以出色的专业水准、生动风趣的语言和引人入胜的文字，向读者展示了科学如何一次次重建我们的健康，新药如何一次次彻底改变了人类与疾病的关系，并深入浅出地解读了医学发现的重要意义、生命科学的前沿问题。《新药的故事2》以深厚的人文关怀让我们看到，人类健康事业不仅需要个人、家庭、科研团队、制药企业的参与，更需要全社会的共同努力。
章“美女病”与奥巴捷
第二章 上帝的转基因与创新降脂药波立达
第三章 四次心梗的副总统与脱颖而出的波立维
第四章 太平洋紫杉、欧洲红豆杉与肿瘤化疗药的故事
第五章 依诺肝素的前世和今生
第六章 2型糖尿病新药：从蜥蜴毒液到利时敏
第七章 铂药经典：历久弥新的乐沙定传奇之路
第八章 血糖“长安”十二时辰：长效甘精胰岛素的故事
第九章 追根寻源戈谢病 对症下药思而赞
第十章 流感来袭，你接种疫苗了吗？
后记
第四章
太平洋紫杉、欧洲红豆杉与肿瘤化疗药的故事
从太平洋紫杉树皮中，科研人员分离出一种结构非常复杂的天然产物紫杉醇，它不仅成了很重要的癌症化疗药物，同时也是20世纪90年代有机合成的热门靶点；从欧洲红豆杉树叶中，科学家意外发现了一种类似于紫杉醇的天然产物，又阴差阳错地合成出了抗肿瘤活性更高的化合物多西他赛，成了迄今为止好的植物来源的癌症化疗药物之一。
1993年，全球化学界目睹了一场十分罕见的、需要用“慢镜头回放”才能分出胜负的有机合成竞赛。
在“后一圈”交替领跑的两个团队，一个是佛罗里达州立大学名不见经传的罗伯特·霍尔顿（Robert Holton）教授的研究团队，另一个是加利福尼亚州斯克里普斯研究所大名鼎鼎的K. C. 尼古劳（K. C. Nicolaou）教授的研究团队， 紧随其后的还有全世界超过30所高等学府和研究所，包括了有机合成领域几乎所有著名教授的研究团队。
所有这些团队的共同目标都是：天然产物“紫杉醇”（Taxol）的人工全合成。
自然恩赐：能抑制癌细胞生长的太平洋紫杉树皮
1962年，炎热8月的一天，在美国农业部工作的植物学家亚瑟·巴克莱（Arthur Barclay）来到华盛顿州的国家森林，搜寻和采集多样性的植物样本。这是农业部与国立癌症研究所（National Cancer Institute, 简称“NCI”）的一个合作项目，目的是寻找能抑制癌细胞生长的新型天然产物。
巴克莱是哈佛大学毕业的植物学家，对太平洋西岸的植被非常了解。在海拔1 500英尺处的高地上，巴克莱发现了一小片尖刺的针叶树，他认出这是太平洋紫杉（pacific yew，拉丁文名taxus brevifolia），于是采集了一些样本。太平洋紫杉是生长在北美洲太平洋沿岸一种相对矮小的常绿植物，树皮呈红褐色，树叶呈扁平而略微弯曲的针状，长2 ～ 3厘米。这种树木质坚硬，但因为生长缓慢，作为木料的用处很有限。太平洋紫杉的天然害虫很少，因为它的针叶、树皮和果实都是有毒的。
和往常一样，巴克莱把他采集的太平洋紫杉样本送到威斯康星大学校友研究基金会下属的实验室，在那里进行初步提取和测试。但是这次检测的结果与往常大不一样，太平洋紫杉树皮的提取物中出现了抑制癌细胞生长的生物活性。这引起了NCI的注意，他们希望获得更多的样品，做进一步的研究。于是，巴克莱又回到原来采集的地点，用口袋装了30磅太平洋紫杉树皮，运到了NCI的另一个协作单位，位于北卡罗来纳州的三角研究院（Research Triangle Institute，简称“RTI”）。
1966年9月，在经历了多次失败之后，RTI的研究人员终于从太平洋紫杉树皮中分离出了一种结晶物质，确认是抑制癌细胞生长活性的主要来源，把它命名为紫杉醇。紫杉醇的化学结构非常复杂，RTI的研究人员花了4年多时间，使用了质谱、X射线晶体学和核磁共振谱等当时处于起步阶段的高新技术，才准确无误地将其确定下来。它包含了一个由多元碳环构成的核心结构，还连着一条像小尾巴似的侧链。
1971年，紫杉醇化学结构被发表，在当时对有机合成化学家提出了很大的挑战，很多人跃跃欲试，却又不敢贸然开启这个合成项目，从太平洋紫杉树皮中提取天然产物仍然是当时获得紫杉醇的途径。
不可持续：100千克紫杉醇 ＝ 36万棵树！
但问题是太平洋紫杉树皮中紫杉醇的含量很低，提取1克紫杉醇需要消耗10千克树皮，大概要砍伐3棵成年的太平洋紫杉。由于太平洋紫杉生长很缓慢，又不能过度砍伐，紫杉醇的天然来源就变得非常有限，进一步开发进展缓慢。
尽管一克难求，但NCI的研究仍在继续。进一步的动物实验表明，将紫杉醇用于移植到小鼠体内的乳腺肿瘤时效果显著，能够引起相当大的肿瘤缩减，同时在针对LX—1肺癌细胞和CX—1结肠癌细胞的动物模型中也观察到了抑制活性。
医药界对紫杉醇的关注开始升温了。1977年，纽约阿尔伯特·爱因斯坦医学院的药理学家苏珊·霍维茨（Susan Horwitz）教授获得了NCI的研究经费，同时也得到了少量非常宝贵的紫杉醇样品，开始了紫杉醇作用机理的研究。以前大部分的抗肿瘤药物都是通过抑制癌细胞的分裂而起作用的，但霍维茨教授的研究表明紫杉醇的作用与那些药物不同，它能够与细胞的微管组装结合，通过稳定微管蛋白来抑制细胞分裂和生长，阻止染色体的分离，从而杀死癌细胞。
同一年，NCI在确认了紫杉醇在小鼠黑色素瘤B16模型中的抗肿瘤活性之后，决定把它选作临床开发的候选药物。但是，紫杉醇的来源问题还是没能得到解决。如果要启动治疗乳腺癌的临床研究，国立癌症研究所需要想办法获得100千克紫杉醇，这就意味着要砍伐36万棵太平洋紫杉，根本没有实际操作的可能性。
到了20世纪80年代，终于有一位名不见经传的化学家勇敢地站了出来，开始了紫杉醇人工全合成的探索，他就是霍尔顿教授。他选择了一个相对容易的目标：紫杉素（紫杉醇的类似物）。“十年寒窗”，霍尔顿带领他的团队蚂蚁啃骨头般地向前推进，一步一步地接近目标，终在80年代末完成了紫杉素的合成。但是很多专家在看了他发表的论文之后，认为霍尔顿的团队走进了死胡同，很难跨越从紫杉素到紫杉醇那道门槛。
到底能不能实现跨越呢？大家拭目以待。但是很显然，想要靠人工合成来满足紫杉醇临床试验的需求看来还遥遥无期，而可持续的紫杉醇量产需求又十分紧迫。
出路在哪里呢？
送上门来：欧洲红豆杉树叶里的新发现
1979年底，在大西洋另一边，法国伊维特河畔吉夫市正在进行城市改造。市政府与市内的国家科学研究中心（Centre national de la recherche scientifique，简称“CNRS”）谈判，希望研究中心允许一条新修的道路从研究中心的园区里通过。
虽然不太情愿，研究中心还是以市政大局为重，同意了修路的方案。
圣诞节前，修路的施工队放倒了园区内上百棵老树—欧洲红豆杉（European yew, 拉丁文名taxus baccata），对于在CNRS工作的天然产物专家皮埃尔·波蒂埃（Pierre Potier）教授来说，这可是上帝送来的圣诞礼物！他组织在研究中心工作的科研人员采集了针状的树叶，研磨枝干，捣碎果实，剖析根须，制作出了各种提取物，并从中寻找可能的活性物质。
因为当时紫杉醇已经受到普遍关注，所以他们有的放矢，很快就在红豆杉针状的树叶里找到了一个后来被称为“10—DAB”的紫杉醇类似物，它有着与紫杉醇同样的核心结构。波蒂埃教授的团队尝试对10—DAB进行化学修饰，希望能将它转化成紫杉醇，但是他们的努力没有成功，只是意外地合成出了另一个新的紫杉醇类似物—N—二苯甲酰基—N—叔丁氧基羰基—10—脱乙酰紫杉醇，跟天然紫杉醇相比还是差了两个官能团。
当时在研究中心工作的另一位教授丹尼尔·盖纳尔（Daniel Guénard）是抗肿瘤活性研究，尤其是微管蛋白研究的专家，这些天来一直在测试波蒂埃团队送来的各种欧洲红豆杉提取物，一直也没有获得什么值得进一步研究的结果。所以他收到这个意外的类似物时也没有抱太大的希望，但是测试结果却是意外的惊喜：比起紫杉醇，这个新化合物的抗肿瘤活性高了两倍！
多西他赛［Docetaxel，商品名“泰索帝”（Taxotere）］就此诞生了，并且成了迄今为止好的癌症化疗药物之一。
特殊制剂：亚稳态的微球束胶注射剂
紫杉醇的来源是树皮，大量采集后树木不能存活，再加上太平洋紫杉生长缓慢，再生周期很长，不可能满足长期需求。新发现的多西他赛的起始原料10—DAB来自树叶，每年可以采集两次（就像采茶叶一样），用不着砍树，是可再生资源，经过波蒂埃团队的努力，从10—DAB到多西他赛半合成的化学工艺很快也取得了突破，终于改变了供不应求的状况。后来，波蒂埃团队又完成了将10—DAB转化成紫杉醇的工艺研究，实现了紫杉醇的实用半合成，那是后话。
得到了足够量的多西他赛之后，CNRS与法国药企—赛诺菲制药的前身罗纳—普朗克（Rh.ne-Poulenc）合作，进行了工艺开发、体内试验评估和毒理学测试。尽管试验的结果十分亮眼，但从理化性质看，无论多西他赛还是紫杉醇都不是理想的药物分子，它们的水溶性很小，口服基本无法吸收，即使做成静脉注射液也相当难以吸收。
罗纳—普朗克的研究人员绞尽脑汁，终于研究出了的先进微球胶束技术，在多西他赛的注射制剂中加入了聚山梨醇酯（polysorbate ）。聚山梨醇酯是一种非离子型表面活性剂及乳化剂，达到临界浓度之后能在水中自动聚集成微胶束（micelle），将不溶于水的泰索帝分子包裹起来，形成一种亚稳态的均匀溶液，适合静脉注射。这种制剂的工艺及质量控制对于确保注射液中有效成分的浓度和微观形态的精确控制至关重要。
基于微球胶束系统的特殊性，欧美监管部门对于多西他赛仿制药的上市审批都采取了非常审慎的态度，除了要求确保生产工艺的高度稳定性外，还要求必须提供生物等效性实验数据。
安全可控：好的植物来源抗癌化疗药之一
1990年，罗纳— 普朗克实现了多西他赛的工业化生产，开始了全球同步的临床试验。临床试验的结果显示，多西他赛有良好的抗癌活性。1995年，在对红豆杉进行首次研究的15年后，多西他赛的原研药泰索帝在欧洲和美国上市，成为抗肿瘤药物里的一个“重磅炸弹”，是世界上畅销的5种抗癌药物之一，行销超过86个国家。它曾是罗纳—普朗克的明星药物，经过几次兼并后，现在是赛诺菲的明星药物，它的销售额一度超过15亿欧元。
抗癌症药物的开发与其他慢性病药物的开发在理念上有些很重要的区别。在现代医药学理念中，“不造成伤害”（Do no harm）是首要的，所以新药研发的安全性也是首要的，是临床试验必须回答的个问题。只有在安全的基础上，才可以考虑如何将疗效化。但癌症是一个死亡率很高的恶疾，目前大部分情况下还没有有效的治疗方法，所以在安全性允许的条件下，如何提高疗效，延长和挽救癌症患者的生命变得十分紧迫。
多西他赛是一个疗效显著的化疗药物，而且临床试验数据也显示其安全可靠，但是根据FDA的定义，它仍旧属于治疗窗口十分狭窄的药物。所谓治疗窗口，是指“起效浓度”与“无副作用浓度”之间的差别，一般用比值来表示，例如3倍、5倍等。多西他赛的无副作用浓度小于起效浓度的2倍，根据FDA的定义属于治疗窗口十分狭窄的药物，FDA明文规定，治疗窗口狭窄药物在生产和使用时必须严格控制，以免发生意外。因为治疗窗口狭窄，制备工艺的差异可能对疗效和安全性产生重大影响，若生产质量控制不精准严格，产品的微观形态或含量变化可能导致治疗失败或严重不良反应。因此，多西他赛的原研制剂使用了特殊微胶束技术，稳健全面的工艺和质量控制确保了对其体内浓度的精确控制，为安全性保驾护航。
由于疗效显著，风险可控，如今多西他赛仍然是好的植物来源的癌症化疗药物之一，仍在为患者延续生命保驾护航。
人工合成：挑战马拉松般的极限
就在紫杉醇和多西他赛的临床试验不断传出好消息的同时，紫杉醇的人工全合成也成了十分热门的话题，尤其是在霍尔顿教授完成了紫杉素的全合成之后。一时间，有机合成化学家在学术会议上见面，几乎到了“三句不离紫杉醇”的程度。
这时，摆在大家面前的问题已经不再是满足临床试验的需求，而是挑战人工合成的边界，因为紫杉醇核心结构的复杂性超出了以前人工合成的天然产物。由于合成线路很长，除了十分严谨的线路设计之外，每一步反应的优化也非常重要。通常，一步反应的产率能达到80％就相当不错了，但如果以这个产率重复20步，那么之后剩下的产物只有起始原料的1%，很难实际操作，而根据当时的推算，紫杉醇的全合成大概至少需要40步！
除了对每一步反应的产率有很高的要求之外，合成化学家对不同反应条件下各种可能结果的预判，更是会直接影响到项目的推进速度和成功率。一般来说，从头到尾做一步化学反应多也就2 ～ 3天时间；做40步反应，6个月怎么也够了。但是为什么40多步的紫杉醇合成一做就是10年呢？可想而知，大部分反应都失败了，只有经过反复尝试才能找到适合的反应条件和相应的试剂，做出成功的反应，把全合成向前推进一步。
1993年，霍尔顿教授的研究团队经过10多年的艰苦努力，把紫杉醇的全合成推进到了后阶段，就好像奥林匹克马拉松比赛的领跑者重新回到了主体育场，在万众瞩目下，跑完后一圈。
终点冲刺：两个团队几乎同时“撞线”
霍尔顿团队之所以进入后冲刺是因为开始得早，“赢在了起跑线上”。
相比之下，大名鼎鼎的合成巨头尼古劳教授则是“后发制人”。在充足的科研经费支持下，尼古劳组建了由来自世界各地的优秀博士后组成的大型团队，以更高效的合成线路设计多管齐下，在比赛达到高潮时斜刺里杀出，在冲刺阶段快速接近霍尔顿团队，大有后来居上之势。
终，两个团队几乎同时“撞线”。霍尔顿团队的结果发表在《美国化学会杂志》（Journal of American Chemical Society），时间是1994年2月；尼古劳团队的结果发表在《自然》杂志，时间也是1994年2月，一时间难分胜负。
大家只好求助于“慢镜头回放”：霍尔顿的稿件是1993年12月21日收到的，而尼古劳的稿件则是1994年1月24日，晚了一个月！
2018年12月初稿于新泽西
2019年11月定稿于新泽西
做首饰的铂金，癌细胞的克星？
太平洋紫杉，治疗癌症的制胜法门？
糖尿病药物，怎样做到“昼夜护航”？
……
十种重磅大药，十个医疗里程碑，《新药的故事2》用扣人心弦的医学故事，再现人类对抗疾病的伟大战役，娓娓讲述那些转败为胜的科学奇迹、挽救无数生命的新药明星。
日常生活中必不可缺的药物是如何诞生的？创造一种药物，科学家要经历多少艰辛？面对未知病毒，普通人可以做些什么？通俗易懂的语言、科幻小说的笔调和自然探险般的叙事，新药研发一线科学家梁贵柏带领我们探索生命科学前沿，一窥全球健康事业内部运作。
梁贵柏，本科毕业于复旦大学化学系有机化学专业，20世纪80年代后期赴美国威斯康星大学麦迪逊分校留学，并获博士学位。梁博士在默沙东新药研究院工作多年，对西格列汀的研发做出过重要贡献，长期致力于中美医药界的交流与合作，积极推动中国医药健康事业的发展。
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