新药的故事2 (一本小书读懂新药研发的逻辑与规律 疾病很近让我们做好准备 入选’得到’2020年度书单 国际免疫学专家刘

《新药的故事2》

一本小书读懂新药研发的逻辑与规律

疾病很近，这一次让我们做好准备

入选得到2020年年度书单罗振宇重点推荐

国际著名免疫学专家刘勇军力赞

重现新药诞生的峰回路转 一窥人类健康事业的漫长旅程

十种改变顽疾困局的重磅大药

见证人类挑战病痛的曲折历史

【名人推荐】

在新的世纪里，我们面临的挑战也是前所未有的。创新药物的研发仍将需要更多和更理性的投入，仍将需要全社会的关心和支持，需要像《新药的故事2》这样的好书。

——刘勇军（国际著名免疫学专家）

在《新药的故事2》里，贵柏延续上一部的科普风，有很多细腻的描写都是来自他日常细致的观察和缜密的思考。由此可见，贵柏情感丰富，他始终把读者和患者放在心上。

——毛冬蕾（《研发客》总编辑）

【编辑推荐】

1、阅读这本书，对健康多一点常识，对疾病多一份警觉。《新药的故事2》以十个扣人心弦的医学故事，清晰还原十场人类对抗疾病的伟大战役，娓娓讲述那些转败为胜的科学奇迹、挽救无数生命的新药明星。通俗易懂的语言、科幻小说的笔调和自然探险般的叙事，本书传递给读者的不仅是药物背后的动人历史，还有对医疗和病痛的基础认知，对健康生活的日常理念。健康不仅关系到身体质量，也关系到生活品质和尊严，我们的一生中难免遇到病痛来袭，《新药的故事2》帮助我们防患于未然，更理性地看待疾病与健康。

2、阅读这本书，见证新药研发的跌宕历程。从铂金、毒蜥蜴到太平洋紫杉，为了解开一个个无药可医的疾病困局，科学家深入森林、爬上高地，遍访动植物界；为了确保创新药物的有效与安全，他们苦守实验室，经历上万次复杂试验、数十年坚持探索。每一种新药的背后，都有一条独特而曲折的成功之路，《新药的故事2》用翔实的叙述，向我们展现了科学家的执着与艰辛、科学发现的偶然和机遇，带领读者了解全球健康事业的内部细节。

3、阅读这本书，看见医学与药物的过去、现在和未来。作为新药研发一线科学家、致力于医学科普多年的作家，梁贵柏以出色的专业水准、生动风趣的语言和引人入胜的文字，向读者展示了科学如何一次次重建我们的健康，新药如何一次次彻底改变了人类与疾病的关系，并深入浅出地解读了医学发现的重要意义、生命科学的前沿问题。《新药的故事2》以深厚的人文关怀让我们看到，人类健康事业不仅需要个人、家庭、科研团队、制药企业的参与，更需要全社会的共同努力。

【作者简介】

梁贵柏，本科毕业于复旦大学化学系有机化学专业，20世纪80年代后期赴美国威斯康星大学麦迪逊分校留学，并获博士学位。梁博士在默沙东新药研究院工作多年，对西格列汀的研发做出过重要贡献，长期致力于中美医药界的交流与合作，积极推动中国医药健康事业的发展。

【内容简介】

做首饰的铂金，癌细胞的克星？

太平洋紫杉，治疗癌症的制胜法门？

糖尿病药物，怎样做到“昼夜护航”？

……

十种重磅大药，十个医疗里程碑，《新药的故事2》用扣人心弦的医学故事，再现人类对抗疾病的伟大战役，娓娓讲述那些转败为胜的科学奇迹、挽救无数生命的新药明星。

日常生活中必不可缺的药物是如何诞生的？创造一种药物，科学家要经历多少艰辛？面对未知病毒，普通人可以做些什么？通俗易懂的语言、科幻小说的笔调和自然探险般的叙事，新药研发一线科学家梁贵柏带领我们探索生命科学前沿，一窥全球健康事业内部运作。

【目录】

第一章“美女病”与奥巴捷

第二章上帝的转基因与创新降脂药波立达

第三章四次心梗的副总统与脱颖而出的波立维

第四章太平洋紫杉、欧洲红豆杉与肿瘤化疗药的故事

第五章依诺肝素的前世和今生

第六章2型糖尿病新药：从蜥蜴毒液到利时敏

第七章铂药经典：历久弥新的乐沙定传奇之路

第八章血糖“长安”十二时辰：长效甘精胰岛素的故事

第九章追根寻源戈谢病  对症下药思而赞

第十章 流感来袭，你接种疫苗了吗？

后记

【文摘】

第四章   太平洋紫杉、欧洲红豆杉与肿瘤化疗药的故事

从太平洋紫杉树皮中，科研人员分离出一种结构非常复杂的天然产物紫杉醇，它不仅成了很重要的癌症化疗药物，同时也是1990年代有机合成的热门靶点；从欧洲红豆杉树叶中，科学家意外发现了一种类似于紫杉醇的天然产物，又阴差阳错地合成出了抗肿瘤活性更高的化合物多西他赛，成了迄今为止最好的植物来源的癌症化疗药物之一。

1993年，全球化学界目睹了一场十分罕见的、需要用“慢镜头回放”才能分出胜负的有机合成竞赛。

在“最后一圈”交替领跑的两个团队，一个是佛罗里达州立大学名不见经传的霍尔顿教授的研究团队，另一个是加利福尼亚州斯克里普斯研究院大名鼎鼎的K. C.尼古劳教授的研究团队， 紧随其后的还有全世界超过30个高等学府和研究所，包括了有机合成领域几乎所有著名教授的研究团队。

所有这些团队的目标都是要人工合成一个叫“紫杉醇”（Taxol）的天然产物。

自然恩赐：能抑制癌细胞生长的太平洋紫杉树皮

1962年，8月炎热的一天，在美国农业部工作的植物学家亚瑟·巴克莱来到华盛顿州的国家森林，搜寻和采集多样性的植物样本，这是农业部与国立癌症研究所（National Cancer Institute,简称NCI）的一个合作项目，目的是寻找能抑制癌细胞生长的新型天然产物。

巴克莱是哈佛大学毕业的植物学家，对太平洋西岸的植被非常了解。在海拔1 500英尺处的高地上，巴克莱发现了一小片尖刺的针叶树，他认出这是太平洋紫杉树（Pacific yew，拉丁文名Taxus brevifolia），于是采集了一些样本。太平洋紫杉树是生长在北美洲太平洋沿岸一种相对矮小的常绿植物，树皮呈红褐色，树叶呈扁平而略微弯曲的针状，长2~3公分。这种树的木质坚硬，但因为生长缓慢，作为木料的用处很有限。太平洋紫杉树的天然害虫很少，因为它的针叶、树皮和果实都是有毒的。

和往常一样，巴克莱把他采集的太平洋紫杉样本被送到了威斯康星大学校友研究基金会下属的实验室，在那里进行初步提取和测试。但是这次检测的结果与往常大不一样，太平洋紫杉树皮的提取物中出现了抑制癌细胞生长的生物活性。这引起了国立癌症研究所的注意，他们希望获得更多的样品，做进一步的研究。于是，巴克莱又回到原来采集的地点，用口袋装了30磅太平洋紫杉树皮，运到了NCI的另一个协作单位，位于北卡罗莱纳州的三角研究院（Research Triangle Institute，简称RTI）。

1966年9月，在经历了多次失败之后，RTI的研究人员终于从太平洋紫杉树皮中分离出了一种结晶物质，确认是抑制癌细胞生长活性的主要来源，把它命名为紫杉醇。紫杉醇的化学结构非常复杂，RTI的研究人员花了整整4年多时间，使用了质谱、X射线晶体学和核磁共振谱等当时处于起步阶段的高新技术，才准确无误地将其确定下来。它包含了一个由多元碳环构成的核心结构，还连着一条像小尾巴似的侧链。

1971年，紫杉醇化学结构被发表，在当时对有机合成化学家提出了很大的挑战，很多人跃跃欲试，却又不敢贸然开启这个合成项目，从太平洋紫杉树皮中提取天然仍然是当时获得紫杉醇的唯一途径。

不可持续：100千克紫杉醇=36万棵树！

但问题是太平洋紫杉树皮中紫杉醇的含量很低，提取1克紫杉醇需要消耗10千克树皮，大概要砍伐3棵成年的太平洋紫杉树。由于太平洋紫杉树生长很缓慢，又不能过度砍伐，紫杉醇的天然来源就变得非常有限，进一步开发进展缓慢。

尽管一克难求，但是NCI的研究仍在继续。进一步的动物实验表明，将紫杉醇用于移植到小鼠体内的乳腺肿瘤时效果显著，其能够引起相当大的缩减，同时在针对LX-1肺癌细胞和CX-1结肠癌细胞的动物模型中也观察到了活性。

医药界对紫杉醇的关注开始升温了。1977年，纽约阿尔伯特·爱因斯坦医学院的药理学家苏珊·霍维茨教授获得了NCI的研究经费，同时也得到了少量非常宝贵的紫杉醇样品，开始了紫杉醇作用机理的研究。以前大部分的抗肿瘤药物都是通过抑制癌细胞的分裂而起作用的，但霍维茨教授的研究表明紫杉醇的作用与那些药物不同，它能够与细胞的微管组装结合，通过稳定微管蛋白来抑制细胞分裂和生长，阻止染色体的分离，从而杀死癌细胞。

同一年，当NCI确认了紫杉醇在小鼠黑色素瘤B16模型中的抗肿瘤活性后，决定把它选作临床开发的候选药物。但是，紫杉醇的来源问题还是没能得到解决。如果要启动治疗乳腺癌的临床研究，国立癌症研究所需要想办法获得100千克紫杉醇，这就意味着要砍伐36万棵太平洋紫衫树，根本没有实际操作的可能性。

到了20世纪80年代，终于有一个名不见经传的化学家勇敢地站了出来，开始了紫杉醇人工全合成的探索，他就是霍尔顿教授，他选择了一个相对容易的目标：紫杉素（紫杉醇的类似物）。“十年寒窗”，霍尔顿带领他的团队蚂蚁啃骨头般地向前推进，一步一步地接近目标，最终在80年代末完成了紫杉素的合成。但是很多专家在看了他发表的论文之后，认为霍尔顿的团队走进了死胡同，很难跨越从紫杉素到紫杉醇那道门槛。

到底能不能实现跨越呢？大家拭目以待。但是很显然，想要靠人工合成来满足紫杉醇临床试验的需求看来还遥遥无期，而可持续的紫杉醇量产需求又十分紧迫。

出路在哪里呢？

送上门来：欧洲红豆杉树叶里的新发现

1979年底，在大西洋另一边，法国伊维特河畔吉夫市正在进行城市改造。市政府与市内的国家科学研究中心（Centre national de la recherche scientifique，简称CNRS）谈判，希望研究中心允许一条新修的道路从研究中心的园区里通过。虽然不太情愿，研究中心还是以市政大局为重，同意了修路的方案。

圣诞节前，修路的施工队放倒了园区内上百棵老树——欧洲红豆杉（European yew,拉丁文名Taxus baccata），对于研究天然产物的皮埃尔·波蒂埃（Pierre Potier）教授来说，这可是上帝送来的圣诞礼物！他组织在研究中心工作的科研人员采集了针状的树叶，研磨枝杆，捣碎果实，剖析根须，制作出了各种提取物，并从中寻找可能的活性物质。

因为当时紫杉醇已经受到普遍关注，所以他们有的放矢，很快就在红豆杉针状的树叶里找到了一个后来被称为10-DAB的紫杉醇类似物，它有着与紫杉醇同样的核心结构。波蒂埃教授的团队尝试对10-DAB进行化学修饰，希望能将它转化成紫杉醇，但是他们的努力没有成功，只是找到了另一个新的紫杉醇类似物，N-二苯甲酰基-N-叔丁氧基羰基-10-脱乙酰紫杉醇，跟天然紫杉醇相比还是差了两个官能团。

当时在研究中心工作的另一位教授丹尼尔·盖纳尔（Daniel Guénard）是抗肿瘤活性研究，尤其是微管蛋白研究的专家，这些天来一直在测试波蒂埃团队送来的各种欧洲红豆杉提取物，一直也没有获得什么值得进一步研究的结果。所以他收到这个意外的类似物时也没有抱太大的希望，但是测试结果却是意外的惊喜：比起紫杉醇，这个新化合物的抗肿瘤活性高了两倍！

多西他赛[Docetaxel,（商品名泰索帝（Taxotere）]诞生了，并且成了迄今为止最好的癌症化疗药物之一。

特殊制剂：亚稳态的微球束胶注射剂

紫杉醇的来源是树皮，大量采集后树木不能存活，再加上太平洋紫衫树生长缓慢，再生周期很长，不可能满足长期需求。新发现的多西他赛的起始原料10-DAB来自树叶，每年可以采集两次（就像采茶叶一样），用不着砍树，是可再生资源，经过波蒂埃团队努力，从10-DAB到多西他赛半合成的化学工艺很快也取得了突破，终于改变了供不应求的状况。后来，波蒂埃团队又完成了将10-DAB转化成紫杉醇的工艺研究，实现了紫杉醇的实用半合成，那是后话。

得到了足够量的多西他赛之后，CNRS与法国药企——赛诺菲制药的前身罗纳-普朗克（Rh?ne-Poulenc）合作，进行了工艺开发、体内试验评估和毒理学测试。尽管实验的结果十分亮眼，但是从理化性质看，无论多西他赛还是紫杉醇都不是理想的药物分子，它们的水溶性很小，口服基本无法吸收，即使做成静脉注射液也相当难以吸收。

罗纳-普朗克的研究人员绞劲脑汁，终于研究出了独家的先进微球胶束技术，在多西他赛的注射制剂中加入了聚山梨醇酯（Polysorbate）。聚山梨醇酯是一种非离子型表面活性剂及乳化剂，达到临界浓度之后能在水中自动聚集成微胶束（Micelle），将不溶于水的泰索帝分子包裹起来，形成一种亚稳态的均匀溶液，适合于静脉注射。这种制剂的工艺及质量控制对于确保注射液中有效成分的浓度和微观形态的精确控制至关重要。

基于微球胶束系统的特殊性，欧美监管部门对于多西他赛仿制药的上市审批都采取了非常审慎的态度，除了要求确保生产工艺的高度稳定性外，还要求必须提供生物等效性实验数据。

安全可控：最好的植物来源抗癌化疗药之一

1990年，罗纳-普朗克实现了多西他赛的工业化生产，开始了全球同步的的临床试验。临床试验的结果显示，多西他赛有良好的抗癌活性。1995年，在对红豆杉进行首次研究十五年后，多西他赛的原研药泰索帝在欧洲和美国上市，成为抗肿瘤药物里的一个“重磅炸弹”，是世界上最畅销的5种抗癌药物之一，行销超过86个国家。它曾是罗纳-普朗克 的明星药物，然后是Aventis，现在是赛诺菲，它的销售额一度超过15亿欧元。

抗癌症药物的开发与其它慢性病药物的开发在理念上有些很重要的区别。在现代医药学理念中，“不造成伤害”（Do no harm）是首要的，所以新药研发的安全性也是首要的，也是临床试验需要回答的第一个问题。只有在安全的基础上，才可以考虑如何将疗效最大化。但是癌症一个死亡率很高的恶疾，目前大部分情况下还没有有效的治疗方法，所以在安全性允许的条件下，如何提高疗效，延长和挽救癌症患者的生命变得十分紧迫。

多西他赛是一个疗效显著的化疗药物，而且临床试验数据也显示其安全可靠，但是根据美国FDA的定义，它仍旧属于治疗窗口十分狭窄的药物。所谓“治疗窗口”就是指“最低起效浓度”与“最低有毒浓度”之间的差别，一般用比值来表示，例如3倍、5倍等。多西他赛的最低有毒浓度小于最低起效浓度的两倍，根据FDA的定义属于治疗窗口十分狭窄的药物，FDA明文规定，治疗窗口狭窄药物在生产和使用时必须严格控制，以免发生意外。因为治疗窗口狭窄，制备工艺的差异可能对疗效和安全性产生重大影响，若生产质量控制不精准严格，产品的微观形态或含量变化可能导致治疗失败或严重不良反应。因此，多西他赛的原研制剂使用了特殊微胶束技术，稳健全面的工艺和质量控制确保了对其体内浓度的精确控制，为安全性保驾护航。

由于疗效显著，风险可控，如今多西他赛仍然是最好的植物来源的癌症化疗药物之一，仍在为患者延续生命保驾护航。

人工合成：挑战“马拉松”般的极限

就在紫杉醇和多西他赛的临床试验不断传出好消息的同时，紫杉醇的人工全合成也成了十分热门的话题，尤其是在霍尔顿教授完成了紫杉素的全合成之后。一时间，有机合成化学家在学术会议上见面，几乎到了“三句不离紫杉醇”的程度。

这时，摆在大家面前的问题已经不再是满足临床试验的需求，而是挑战人工合成的极限，因为紫杉醇核心结构的复杂性超出了以前人工合成的天然产物。因为合成线路很长，除了十分严谨的合成线路设计之外，每一步反应的优化也非常重要。通常，一步反应的产率能达到80％就相当不错了，但如果以这个产率重复二十步，那么之后剩下的产物只有起始原料的1%，很难实际操作，而根据当时的推算，紫杉醇的全合成大概至少需要40步！

除了对每一步反应的产率有很高的要求之外，合成化学家对不同反应条件下各种可能结果的预判，更是会直接影响到项目的推进速度和成功率。一般来说，从头到尾做一步化学反应最多也就2~3天时间；做40步反应，6个月怎么也够了。但是为什么40多步的紫杉醇合成一做就是10年呢？可想而知，大部分反应都失败了，只有经过反复尝试才能找到适合的反应条件和相应的试剂，做出成功的反应，把全合成向前推进一步。

1993年，霍尔顿教授的研究团队经过10年的艰苦努力，把紫杉醇的全合成推进到了最后阶段，就好像奥林匹克马拉松比赛的领跑者重新回到了主体育场，在万众瞩目下，跑完最后一圈。

终点冲刺：两个团队几乎同时“撞线”

霍尔顿团队之所以领先进入最后冲刺是因为开始得早，“赢在了起跑线上”。

相比之下，大名鼎鼎的合成巨头尼古劳教授则是“后发制人”。在丰厚的科研经费支持下，尼古劳组建了由来自世界各地的优秀博士后组成的大型团队，以更高效的合成线路设计多管齐下，在比赛达到高潮时斜刺里杀出，在冲刺阶段快速接近霍尔顿团队，大有后来居上之势。

最终，两个团队几乎同时“撞线”。霍尔顿团队的结果发表在《美国化学会杂志》（Journal of American Chemical Society），时间是1994年2月；尼古劳团队的结果发表在《自然》杂志，时间也是1994年2月，一时间难分胜负。

大家只好求助于“慢镜头回放”：霍尔顿的稿件是1993年12月21日收到的，而尼古劳的稿件则是1994年1月24日，晚了一个月！

梁贵柏

2018年12月初稿于新泽西

2019年11月定稿于新泽西

【序言（一）】

作者：（国际著名免疫学专家）刘勇军

1978年我高考时，父亲不幸得了癌症，这是促使我报考医学院的一个很重要原因——我想研究癌症，探索生命的秘密。

我很快就喜欢上了生命科学。从人体解剖学和组织胚胎学中，我看到人体的结构和生命的发生；从生物学、生物化学、分子生物学、遗传学、微生物学、免疫学中，我看到了生命的多样性、特异性、选择性以及它的奥妙；从病理学和临床医学中，我感受到了生命的痛苦。我从未忘记对父亲的承诺——要把癌症搞清楚。

从1985年到2012年，我拜师走天涯，从中国、英国、法国再到美国。2002年，我受邀出任美国安德森肿瘤中心（MD Anderson Cancer Center）免疫系主任, 并创立肿瘤免疫研究中心，圆了我在大学时代要做癌症研究的梦，也实现了对父亲的承诺。我在这里工作了近10年，一边做免疫的基础研究，一边和肿瘤临床医生合作，共同探索癌症免疫治疗。此后，我回到制药界，2016年成为一家跨国药企的全球研究总裁。

站在21世纪20年代的入口，回望过去，我的个人经历其实是很多人的缩影：我们关注生活质量，关注健康、关注疾病的防治，进而关注医药领域的最新发展。对很多中国人来说，接触到生物医药领域的最新成果、接受创新药物的治疗也是最近这几十年才开始的事，大家自然而然地就会关心这些治病救人的创新药物都是从哪里来的。

所以当我收到本书样稿的时候，我花了一个晚上，一口气读完了这10个创新药物背后的10个故事。它们吸引我的原因在于，作者把我们带出实验室和办公室，走进发生在我们周围的，有关疾病与医药的悲欢离合的故事，无论是英年早逝的英国天才大提琴家，还是时时提防不测的美国副总统。疾病离我们很近，生物医药也离我们很近。科学创新没有固定的模式，生物医药也是一样，每一个成功的新药都有自己的独特的成功轨迹，包涵了科学家的执着和艰辛、科学发现的偶然和机遇、 大自然的多样性和统一性。作者把把通俗易懂的语言、科幻小说的笔调和大自然探险的叙事结合在一起，将这10个创新药的故事献给了读者。

本书作者梁贵柏博士曾经在默沙东新药研究所工作多年，是新药研发第一线的优秀科学家，同时也是勤于思考、笔耕不辍的科普作家。继畅销书《新药的故事》之后，梁博士在业界同行的协助下，又深入挖掘了从癌症化疗药物到新兴的单克隆抗体生物药等重磅大药的研发故事，以流畅的笔触深入浅出地讲述了它们的来龙去脉，以及对人类健康的重大影响。

健康事业是全人类共同关心的事业。过去的半个多世纪里，在广大医药研究人员的共同努力下，新药研发取得了非常了不起的成就，许多严重危害人类健康的疾病已经基本得到了控制。但是在新的世纪里，我们面临的挑战也是前所未有的。随着人口密度的不断上升，人口流动性的日益增高，各种工业污染源的出现和累积，耐药病原体的演变，都使我们的健康面临新的威胁。创新药物的研发仍将需要更多和更理性的投入，仍将需要全社会的关心和支持，需要像《新药的故事》这样的好书。

看完这10个新药研发的故事，我想很多读者也许会问：中国创新药物的新纪元何时来到？我个人的看法是：中国基础科学近10年来有很大的飞跃，创新药物的研发和引进也受到政策的积极鼓舞，可以说，目前中国制药的能量、投资和人才聚集效应已经到了一个的临界点。但我们也不要忘记，一个好的创新药物研发最少需要10年时间、最少10亿美元的投资。所以，我认为中国创新药物时代即将到来，“静待花开”还需要一点时间。

最后我想说，科学需要宣传，科学家甚至应该像好莱坞明星那样被崇拜和尊敬，这样才能更有力地激励年轻一代做科学。

【序言（二）】

作者：（《研发客总编辑》）毛冬蕾

梁贵柏博士在《研发客》联合创始人戴佳凌的邀请下，开设“老梁说药”专栏已经四年多了。《研发客》是行业内专注于报道新药研发、制药创新的微信公众号，做新药的人都爱看我们的文章，“老梁说药”是其中最受欢迎的栏目之一。

贵柏博士勤于写作，笔耕不辍。从一篇篇小文章到《新药的故事》一书的出版，他始终希望能有更多读者关心和了解新药的来之不易，以及新药研发对于人类健康未来的重要性。

在制药领域，中国一直处在仿制国外新药的阶段，长期落后。在与同行的交流中，贵柏看到越来越多的年轻人投身到医药健康行业中来，带来了高涨的学习热情和大胆的创新精神，但是关于新药和新药研发的文章却很少，远远不能满足行业和广大读者的需求。于是，他像一个布道者，把发达国家的制药理念通过他的专栏告诉国内同行和公众。

贵柏对跨国药企（尤其是他工作的第一家公司——默沙东）的研发模式有很深刻的理解。他的上一本书里汇总的便是默沙东的故事。贵柏在美国默沙东工作的时候，会抓住各种机会向老同事们请教，琢磨新药研发的成功经验。久而久之，那些药物研发的故事就在他脑海里积攒起来。

机缘巧合，时任默沙东（中国）传播部的张咏晴女士十分有心，让他把这些故事带给国内读者，于是就有了《新药的故事》。该书讲述了拥有众多一流科学家和制药情怀的默沙东最辉煌的时刻。“我们应该记住，医药是用于病人的。我们永远不应该忘记，制药是为了人而不是利润，利润是随之而来的。”这正是其公司创始人乔治·W.默克的名言。不少读者和他们的家人也许因健康问题正在服用贵柏笔下介绍的药物，国内读者是何等的幸运！

2020新年伊始，贵柏、咏晴（现任《研发客》副总裁）和译林出版社的编辑们忙碌着，《新药的故事2》集合了《研发客》刊登的法国著名大药厂赛诺菲研制的10种新药的故事，即将与读者见面。

在《新药的故事2》里，贵柏延续上一本书的科普风，从疾病入手，先介绍临床医学知识，如糖尿病、深静脉栓塞、高胆固醇血症、罕见病戈谢病、流感疫苗等，再讲解复杂的药物概念。光是从每一章的标题，如“美女病”与奥巴捷、上帝的转基因与后他汀时代的降脂药波立达、四次心梗的副总统与脱颖而出的波立维，读者就可以想象每一个故事多么扣人心弦。有很多细腻的描写都是来自他日常细致的观察和缜密的思考。由此可见，贵柏情感丰富，始终把读者和患者放在心上。

贵柏写得最投入的一章是《太平洋紫杉、欧洲红豆杉与肿瘤化疗药的故事》。当年贵柏在美国开始寻找博士后工作站时，正是有机化学界“三句不离紫杉醇”的时候，他投简历的几个点都围绕紫杉醇人工合成的研究，最后他选择了康奈尔大学，潜心研究其中一个特殊的关环反应，一做就是两年。期间，如贵柏文中所述，“通过慢镜头回放才能分出先后的”一幕发生了。当时他做了简略的估算，完成首个紫杉醇的全合成用了大约100人年，也就是100个博士做一年，或者1个博士做100年！

进入21世纪之后，赛诺菲与安万特完成了合并，资源重组后制药巨头犹如凤凰涅槃，研发实力也得到很大的释放。这也是贵柏在本次写作中体会最深的一点。为搜集最真实的素材，他与赛诺菲的研发团队直接接触，通过大量的访谈和采访，搜集到第一手素材，体会到赛诺菲研发模式的灵活和外向性，这种借助内外联合交易的研发模式对当下的中国生物医药行业，有很好的借鉴意义。

在《新药的故事2》中，十个故事情节设计曲折，体现出做新药九死一生的艰险与浪漫，凸显了赛诺菲“绽放生命”的企业理念，希望本书为当下中国生物医药科普教育再增添一笔。

贵柏个性率真，有超强的逻辑推理能力。他出身于科学家庭。1977年恢复高考的同时，上海也恢复了高中入学考试。这时候有一位启蒙的英语老师，对他有很深的影响。这位英语老师除了教英语文法，还介绍英美文学、诗歌和好莱坞电影，有一次讲到当时美国流行的歌舞，还在课堂里跳起了迪斯科。在那个刚刚开放的封闭年代，这给青年贵柏带来了巨大的冲击，让他开始了解外面的精彩世界，同时也激发了贵柏的学习热情，他英语水平迅速提高，大学入学后就通过了资格考试，免修全部英语课程。

大学毕业后，贵柏来到美国留学，在威斯康星大学跟一位年轻的教授做博士论文。这是另一位对他的职业生涯有重要影响的导师。那时候，跟博导做研究仿佛是做他的徒弟，一日为师，终身为友。就在前不久，贵柏还特地赶去威斯康星大学参加他导师60岁生日的学术聚会，介绍自己的科研成果。

后来贵柏回国讲课教学，面对莘莘学子，他仿佛看到了当年的自己。导师教会他最重要的一件事是逻辑思维的科学素养，这也深深体现在他的文章里。到现在他会还常常翻看导师给他的一篇发表于1964年《科学》杂志、由物理学家约翰·R.普拉特（John R. Platt）撰写的题为《极强推理》（Strong Inference）的论文。该文提出，掌握了系统的科学思维方法论，会比不掌握这种方法的人进步得更快。“科学家始终要有理性思维，尊重数据。”贵柏说，这也体现在他的著作的严密结构和逻辑之中。

因此，贵柏也是理性之人，尤其在做药时，尽量避免情绪和情感干扰工作判断，所有推论都基于严密的分析及数据。

贵柏首先是一个制药人，用他自己的话说，写书只是业余爱好。随着创业大潮，他组建了自己的公司和团队，希望能做出满足老百姓需求的好药，即便只有一些临床效益上的进步，也是制药人最大的开心。

因此，贵柏觉得自己首先是一名科学家，其次才是一名科普作家，这两者之间有必然联系，那就是都要不断地学习和思考，秉承真实诚恳的准则做学问和写作，两者都需要源源不断的创意和激情——下一篇写什么？读者想看什么？希望您在读完《新药的故事2》之后，能给贵柏一些建议。

感谢赛诺菲团队、咏晴女士和译林出版社编辑的邀请，以及研发客团队的付出，感谢小洁编辑、姚嘉编辑，是以为序。

后记

2020年伊始，获悉拙著《新药的故事》入选译林出版社2019年度好书，我甚感欣慰。在家人的支持下，在《研发客》、译林出版社以及许多医药界同事的帮助下，续集《新药的故事2》又跟读者见面了。

但在欣慰之余，我也和所有中国人一样，感到非常沉重。由新型冠状病毒引发的肺炎疫情还在恶化，在短短几十天里，已经从最早发现病例的武汉，迅速蔓延到了全国；在全球范围内，也已经有20多个国家报道了确诊的病例。世界卫生组织紧急委员会已正式宣布其“构成国际关注的突发公共卫生事件”，情况非常严重。

一年前，我在《新药的故事》后记中写道，“在全球化人口流动日益加快的情况下，局部控制这样的疫情暴发已经变得非常困难。只要有几天的潜伏期，致病源就很可能流入各大洲的人口稠密地区，没有哪个国家可以靠闭关自守而幸免”。没想到这么快就变成了现实。

我从没有想过要当预言家，也丝毫不为我一语成谶而窃喜，我只是想提醒我的读者，居安思危，在疫情来袭时不至于慌乱。几乎在第一时间，就有朋友问我，对于新型冠状病毒，有没有特效药，有没有疫苗？既然是“新型”的病毒，是我们以前没有发现的病毒，怎么可能有特效药，怎么可能有疫苗？从科学上讲，我们无法研究既没有靶点也不知道症状的疾病；从商业上讲，我们也不会花钱去研究没有患者的病（那还是病吗？）。

然而，这些大规模疫情的暴发又是如此突然和迅猛。这时，即使我们知道了病毒的基因和构成，从头开始研发新药和疫苗，以目前的技术水平也是很难及时对疫情的控制和患者的救援起到实质性作用的。我们基本上只能依靠第一线的医护人员根据现场的实际情况和可利用的资源来进行救治。控制疫情的发展既需要全人类的集体智慧，也需要我们的个人智慧。常识告诉我们，最有效、最经济的“隔离”方法，是高危感染源的自我隔离，远离易感人群。

病毒与微生物快速变异的遗传特性决定了我们人类还会不断地接触到“新型”的物种。千万不要相信将来可能会出现的“广谱”抗病毒药物可以最终解决问题，因为进化论已经明确告诉我们，就像对付广谱抗生素的耐药菌一样，耐药病毒的发现只是时间问题，因为“选择”与“被选择”是生物世界最底层的生存法则。

眼下的肺炎疫情终将离我们远去，施虐的冠状病毒又会回到山野河湾，与它的原始宿主相依为命；摘下口罩的芸芸众生还是要为各自及家人的生计而奔忙，各地的海鲜和禽蛋市场也迟早要恢复往日的喧嚣。在那里进出吆喝的人们，头脑里是不是会多一点常识和警觉，我不知道。如果你认真读了我写的书，你应该会。

说到写书，我还要借此机会衷心感谢所有参与和帮助此书出版的朋友们，因为写书不是一件容易的事，也不是一个人闭门造车的过程，需要很多人的支持和帮助。

从选题开始，就要跟策划人，还有出版社编辑一起讨论商定。这其实还相对容易，因为每一个新药的背后都有值得发掘的故事。我的原则是尽量涵盖大众关心的疾病领域：对于糖尿病这样的常见病，我希望能消除一些误区，了解新型药物的来龙去脉，让患者及其家属在目前还无法治愈的慢性病面前树立信心，提高生活质量；对于戈谢病这样的罕见病，我则是想提高社会的关注度，介绍前沿科学的突破、现有商业模式的局限和可能的解决途径。

接下来是收集素材，这也需要很多朋友的帮助，是很花功夫的一部分。有前一本书的读者问我为啥只写那几个故事，我说因为那些都是发生在我身边的故事。与上一本不同，这本书里的故事绝大多数没有发生在我的身边，我原先只知道一星半点，没有贯穿的线索，需要花功夫去挖掘，有时甚至要找到当年研发团队的当事人直接访谈，一次没弄清楚就再来一次，虽然蛮辛苦，但获益匪浅。

然后就是写作了，这是有时很享受、有时很苦恼的过程。一个天刚蒙蒙亮的清晨，一杯香气缭绕的咖啡，面对着书桌上空白的电脑屏幕，在键盘上码字。这是一个挺神奇的时刻：一个流畅的语句浮现在脑海里，随着手指在键盘上的敲击写上屏幕，又通过眼睛回到脑海里，激发出下一个流畅的语句，几乎不假思索，全然没有刻意的创作，很享受。

天大亮了，朝阳透过百叶窗洒到脸上，脑子里的头绪突然消失了。苦思冥想，挤出来的都是杂乱无章的语句。呷一口咖啡，想提一提神，发现已经凉了多时，只剩下苦楚。赶紧看看上下文，翻翻手边的文献，希望灵感重现，可是绞尽脑汁仍然一片空白，很苦恼。

享受也好，苦恼也罢，书稿还是要完成的。完成了书稿，出版工作才刚刚开了个头，大量的编辑、校对、审阅工作一一排上了议事日程。我想编辑们的工作也跟我的写作一样，既有享受的一面，可以最先读到作者倾注心血的作品，也有烦人的一面，每一个句子都必须翻来覆去读好几遍。这是很重要的工作，正是因为编辑的认真，你们才会有好的阅读体验。

对了，还有美编（美术编辑）。虽然说我创作了本书的文字部分，但是最后的成书其实是美编的作品，封面、字体、版式等，都是图书出版不可或缺的组成部分。

这是我的书，也是各位编辑的书。

如果你喜欢，那它就是你的书。

梁贵柏

2020年新春于美国新泽西