临床肿瘤药物疗法——日本著名肿瘤专家揭示诊疗规则 日本肿瘤专家、日本医科大学校长弦间昭彦揭示临床肿瘤药物的诊疗规则

★本书主编是日本著名肿瘤专家、日本医科大学校长弦间昭彦教授，译者邹大同为日本医科大学肿瘤内科医学博士、日本中医药研究会肿瘤专门讲座主任，译者邹奋飞为日本医科大学肿瘤内科医学博士、研究员，译者蔡莉为中国医科大学博士后，目前为哈尔滨医科大学肿瘤内科教授、博士生导师。

★本书内容新颖、实用，编排简明扼要、图表丰富、一目了然，是一本可以放进白大褂的口袋书。从编排上，避免了一般肿瘤内科手册罗列大量化疗方案，读者不知如何选择的弊端，根据EBM资料，明确指出现有化疗方案的有效及无效，具体列出推*
使用的一线及二线化疗方案并注明论文出处，以便读者检索原文。

★每个病种都列出了针对高龄者及脏器功能不全等并发症患者的化疗实施方案，本书编写了国内书中没有的原发灶不明恶性肿瘤及小儿科肿瘤等化疗规则，另外还编入日本常用靶向药物（包括已在或将在中国使用的药物）及化疗药物的词典，方便临床检索剂使用，可作为广大临床医生及医学生的实用参考书。

主编弦间昭彦，日本著名肿瘤专家、日本医科大学校长
译者邹大同，日本医科大学附属医院肿瘤内科医学博士、日本中医药研究会肿瘤专门讲座主任
译者邹奋飞，日本医科大学附属医院肿瘤内科医学博士、研究员
译者蔡莉，中国医科大学博士后，目前为哈尔滨医科大学肿瘤内科教授、博士生导师、主任医师

第*章肿瘤药物疗法的临床实际

第*节肿瘤药物标准治疗和临床实际的矛盾

第二节年龄、体能状态对肿瘤药物疗法的影响及调整对策

第三节并发症对肿瘤药物疗法的影响及调整对策

第四节团队医疗应注意的问题

第二章各类肿瘤药物疗法的规则

第*节肺癌

小细胞肺癌

非小细胞肺癌

第二节乳腺癌

第三节食管癌

第四节胃癌

第五节大肠癌

第六节肝细胞癌

第七节胰腺癌

第八节胆管癌

第九节胰腺神经内分泌肿瘤

第十节前列腺癌

第十一节肾癌

第十二节膀胱癌、尿路上皮癌

第十三节睾丸、腹膜后、纵隔胚细胞肿瘤

第十四节子宫癌

宫颈癌

子宫内膜癌

第十五节卵巢癌

第十六节血液系统肿瘤

白血病

恶性淋巴瘤

多发性骨髓瘤

骨髓增生异常综合征

第十七节脑肿瘤

第十八节头颈部恶性肿瘤

第十九节皮肤癌

第二十节骨和软组织肿瘤

第二十一节内分泌肿瘤

甲状腺癌

肾上腺癌

第二十二节原发灶不明的肿瘤

第二十三节艾滋病相关性癌症

第二十四节儿童肿瘤

儿童造血器官肿瘤

急性淋巴细胞白血病

急性髓细胞白血病

儿童实体肿瘤

第三章抗恶性肿瘤药的使用说明

第*节抗肿瘤药的分类

第二节靶向治疗药物

HER2抑制药

EGFR抑制药

ALK抑制药

mTOR抑制药

抗CD20抗体

抗CD33抗体

抗CCR4抗体

ABL抑制药

蛋白酶体抑制药

血管新生抑制药

免疫检查点抑制药

其他分子靶向药物

第三节烷化剂

第四节抗代谢类药

第五节抗生素类抗肿瘤药

第六节微管蛋白活性抑制药

第七节铂类制剂

第八节拓扑异构酶抑制药

第九节DAN功能抑制药

第十节激素

第十一节细胞因子

第四章支持疗法及缓和疗法的药物说明

第*节支持疗法药物

止吐药

缓泻药

抗精神失常药

抗菌药物

粒细胞集落刺激因子（GCSF）制剂

第二节缓和疗法中麻醉镇痛药的使用方法

附录

附录一临床试验的基础

附录二常用图表

本书共有4章，涵盖肿瘤药物的临床现场、肿瘤种类和药物疗法的的规则、肿瘤药物疗法的药物说明、支持疗法及缓和疗法的药物说明等内容，具体列出推*
使用的一线及二线化疗方案并注明论文出处，以便读者检索原文。同时还附有临床试验的基础知识、常用图表。

第*章肿瘤药物疗法的临床实际

〖＝BTA（〗第*节肿瘤药物标准治疗和

临床实际的矛盾〖＝〗

〖＝BT2（〗一标准治疗是否是最好的治疗〖＝〗

所谓标准治疗，即现阶段相对而言是最好的、有科学研究根据的治疗。在肿瘤药物疗法当中，好的科学研究根据是从随机对照试验得来的。换言之，适应标准治疗的患者，仅限于成为随机对照试验对象的特定的患者群。一般说来，要成为临床试验的入组对象，必须满足体能状态（performance status，PS）良好，主要脏器功能正常，没有严重并发症等严格标准，并在排除入组的标准之外。一般标准治疗可能适合90%以上的患者，但在肿瘤诊疗中，在肿瘤专科医院之外，有半数以上存在因PS、年龄、脏器功能不全、并发症等不能成为一般临床试验对象的患者。总之，从公共医学的角度来说，标准治疗是追求“最大多数的最大受益”的治疗，而对某个患者个体来说未必是最适合的治疗。我们临床医师所追求的是对每一个患者最好的治疗，为此，有必要正确活用现有的循证医学（evidencebased medicine， EBM）。［1］

〖＝BT2（〗二EBM的概念及流程〖＝〗

EBM多翻译为“有科学研究根据的治疗”。 EBM这个名词已广为知晓，但“将研究根据过分绝对化，不重视医师的判断和经验，也不重视患者的愿望”的弊端应被重视。怎样看待EBM，当然，科学研究根据是重要的因素，但需要再加上医师的技术、经验和患者的价值观。这3个要素，很好地综合起来，才能确定治疗方针，适用于患者。

EBM的流程必须经过5个阶段：

第*阶段：确定问题（整理需要判断的课题）

第二阶段：检索信息（针对各个课题检索相关的研究信息）

第三阶段：分析信息（审查、分析检索到的信息）

第四阶段：应用判断（将判断的结果应用于患者）

第五阶段：自我评价（回顾以上过程）

第*阶段和第四阶段是含有医师和患者主观的部分。在实行第二、第三阶段时，需要熟读许多文献，予以评价，在这一阶段不可否认，因医师花费时间和熟练度的不同会产生个人差异。有助于减少这些个人差异的是，各科专家将这些良莠不齐的研究证据予以评价并体系化，形成的各科诊疗指南。

〖＝BT2（〗三为何EBM的实践如此重要〖＝〗

所谓EBM的实践过程，是首先面对患者，通过客观的研究证据，医师和患者进行沟通，探索和实行对患者最好的治疗方法的过程。在大学附属医院和大规模综合医院，对于同一患者，有许多医师参与诊疗，水平高低不同的医师的经验和技术可以综合反映到诊疗中。而在普通医院，高度的判断往往依赖于一个医师的决定，所以，EBM的实践更加重要。如果能正确实行EBM流程的话，那些对EBM“无视患者的意愿”“抛弃占少数的一部分患者”“程式化”“为了逃避医疗纠纷”等误解就会慢慢消失。

不可能对每个患者都实施临床试验，可以利用的最好的研究证据不一定是质量最好的。医师的熟练程度、价值观、可以利用的医疗资源不一样，患者的价值观及意愿也千差万别，这些在临床上都现实存在。在这种影响之下，面对没有唯一答案的患者进行治疗，EBM的应用不可或缺。

参考文献

［1］Sharon EStraus，Paul Glasziou MRCGP FRACGP，WScott Richardson，et al.EvidinceBased Medicine，How to Practice and Teach It.Edinburgh：Churchill Livingstione，2011.

（峯岸裕司弦间昭彦）

〖＝BTA（〗第二节年龄、体能状态对肿瘤药物

疗法的影响及调整对策〖＝〗

〖＝BT2（〗一对老年患者的肿瘤药物疗法〖＝〗

〖＝BT3（〗（一）在肿瘤诊疗中老年化的现状〖＝〗

2015年，65岁以上老年人约占日本总人口的26%，迎来了每4个人当中就有1个老年人的老年化社会。在日本，死亡原因的第*位为恶性肿瘤，据2014年的人口动态统计，约占全部死亡原因的30%，为占第二位的心脏病的两倍左右。全部恶性肿瘤死亡率不论男女都是从60岁开始上升，年龄越大比率越高。2014年因恶性肿瘤死亡的人数为368 103人。其中70岁以上的老年人所占比例男女都约为70%。因此，换句话说，肿瘤药物疗法的对象大多为70岁以上的老年人。

〖＝BT3（〗（二）老年肿瘤患者的特征〖＝〗

世界卫生组织（WHO）将老年人定义为65岁以上，在日本恶性肿瘤临床，多以70岁或75岁以上为老年人。在临床试验当中，75岁往往被排除在外。所以，虽然有未满75岁的高质量的相关研究证据，但75岁以上的数据不多。在日本癌症学会编的“肺癌诊疗指南”中，将75岁以上定义为老年人。

老年人的特征与各人的实际年龄和生理功能年龄有很大差异。在老年人，有主要脏器潜在的功能不足引起的药物代谢改变、骨髓储备功能的减弱、糖尿病、呼吸系统疾病、循环系统疾病等并发症。以上因素对化学疗法的毒性及耐受性有影响。此外，有报道认为，老年人和年轻人化学疗法的效果及毒性没有差异，在治疗适应证上，不应一概根据实际年龄判断。但是，其临床试验对象的老年人为在入组标准的基础上选择的患者，不能说反映了老年人的全面情况。所以，还是应该考虑高龄为危险因子之一。

老年人对疾病和治疗的理解不足，日常生活能力及体能状态（PS）的低下，因此需要家属协助做出决定和接受治疗。但是，因配偶的高龄化或已去世，以及核心家庭的影响而得不到家属支援的情况增多，依靠医院的倾向在增加。

从生活功能、精神功能、社会、环境等方面全面评价的方法判断老年人的综合功能（CGA）最近在增加。关于肿瘤患者CGA的评价意义目前研究还不充分，在决定老年人治疗方案时，将其纳入考虑当中还是有一定作用的。

在日常临床中，不应仅仅依据实际年龄判断化学疗法的适应证，而应在考虑其身体功能、精神状态、社会背景的基础上，推敲可利用的研究证据，确定治疗方案更为重要。

〖＝BT2（〗二PS评分较差患者的肿瘤药物疗法〖＝〗

〖＝BT3（〗（一）PS的定义和PS评分较差患者的特征〖＝〗

在日本，美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）的PS评分（参照第356页附表1）被广泛使用。对于几乎所有的癌症，PS是仅次于病期的重要预后因子，在判断化学疗法的适应证时是重要的参考条件。但是，评价是依靠经治医师主观判定，明确地判断并不容易。因此，有必要听取医师、护士、护理员的意见，以保持客观性。

PS评分较差的原因，有肿瘤自身的进展、高龄、合并症，再加上精神状况等各种各样的因素。临床医师有必要明确其原因，确切判断如果分别进行医疗介入的话，PS评分是否能得到改善。例如，对于癌性疼痛所致的PS评分较差，可以期待适当的止痛治疗改善PS。

〖＝BT3（〗（二）对PS评分较差患者的药物疗法〖＝〗

PS评分较差患者的表现各种各样，不能仅根据PS评分统一决定治疗适应证。在临床试验中，多以PS 0~2的患者作为对象，缺乏显示对PS 3~4的患者有效性的高质量数据。在PS 3~4的患者中，因担心化疗药物的严重毒副作用和治疗相关死亡的增加、生活质量评分（quality of life score，QOL）低，认为不应考虑使用细胞毒药物的药物疗法2012年，美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）发表了提高肿瘤诊疗质量而必须实行的5个项目，该项目1中，建议对PS评分较差（3或者4）的患者不实行化学疗法。。因此，对于多数癌症，一般认为，肿瘤药物疗法的适应证以到PS 2为止。

还有，在预测施行化学疗法对患者不利的情况下，必须积极考虑缓和疗法。但是，对于预测化学疗法高度有效的癌症，例如，血液疾病、小细胞肺癌，还有成为一部分分子靶向药物对象的驱动突变（driver mutation）阳性的恶性肿瘤，即使PS评分较差，也应该积极地考虑治疗。例如，对于表皮生长因子（EGFR）基因变异阳性非小细胞肺癌，吉非替尼等表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制药（TKI）已显示有效。有报道以PS评分较差（含81岁以上，PS 1）的EGFR基因变异阳性非小细胞肺癌30例为对象，给予吉非替尼，临床上观察到有意义的PS改善达68%，生存期间中间值178个月，效果良好［1］。

对于PS评分较差的患者，研究证据不多，一般分析其评分较差的原因，权衡化学疗法可期待的获益和预测毒副作用的利弊，综合判断，决定治疗方案。

参考文献

［1］Inous A，et al.Firstline gefitinib for patients with advanced nonsmall cell lung cancer harboring epidermal growth factor receptor mutations without indication for chemotherapyJ Clin Oncol，2009，27：13941400.

（峯岸裕司弦间昭彦）

〖＝BTA（〗第三节并发症对肿瘤药物疗法

的影响及调整对策〖＝〗

肿瘤患者的并发症各种各样，如慢性阻塞性肺疾病、和吸烟有关的疾病、糖尿病等内分泌疾病、脑血管疾病后遗症及缺血性心脏病等。

标准化学疗法，是以无脏器功能不全、全身状态良好的患者组的最大耐受量为基础的。用量及投药时间基本上以正常患者能耐受的上限为标准而设定。因此，对于有严重并发症及脏器功能不全的患者，容易发生相对用量过度。脏器功能不全的程度及其产生的背景各种各样，这方面缺乏研究证据。虽然如此，可以根据抗肿瘤药的副作用及其代谢、排泄的过程，以及参考过去的病例报道等方法，加以推敲，还是可以进行标准治疗或类似标准治疗。

本节内容对有脏器功能不全患者的基本对策进行解说。有关具体的抗肿瘤药的代谢、排泄途径及因脏器功能不全进行用量调节，可参考各种药物的详细说明书及相关文献资料。

〖＝BT2（〗一并发肾功能不全〖＝〗

〖＝BT3（〗（一）肾功能不全患者的特征〖＝〗

慢性肾功能不全的原因，有糖尿病肾病、慢性肾小球肾炎、肾硬化等。近年，患者数有增加的倾向，恶性肿瘤的并发率也在上升，有报道称其为透析患者死亡原因的第三位（94%）。

〖＝BT3（〗（二）对肿瘤药物疗法的影响及药物选择〖＝〗

对肾功能不全的患者，基本上选择以肝脏代谢为主且经肾排泄少的药物。对尚未进行血液透析患者的肾功能评价，内生肌酐清除率（CCR）常作为肾小球滤过率（GFR）的指标使用。在临床上，作为24小时疗法的代替，有时使用血清肌酐计算法（CockcroftGault）推算CCR（参照第353页）。但对老年人，使用血清肌酐计算法算出的结果往往高于CCR，或者发生CCR低估GFR的情况。

卡铂的使用和肾功能及血药浓度时间曲线下面积（AUC）密切相关，可以不根据体表面积而仅根据肾功能的伯尔定剂量公式（Calvert）决定用量。卡铂对肾功能影响小，属于肾功能不全患者首选的铂类药物。顺铂（CDDP）在CCR 不满 60 mL/min的情况下基本不推*
使用。根据病情，在调节用量的基础上，也进行药物疗法，但缺乏关于减量后的血中浓度、抗肿瘤效果的研究数据。

抗体类的药物，多数不需减量仍可使用。有报道说，虽因酪氨酸激酶抑制药（TKI）多经肝脏代谢，在药代动力学方面没有减量的必要。但一部分药物在肾功能不全患者当中出现了AUC的上升，故有必要确认各药物的投药标准。

对于血液透析患者，各抗肿瘤药的药物代谢及动态个人差异大，其透析率的有关研究数据缺乏。关于各种抗肿瘤药的用量、给药间隔、透析时间等的见解不多，仅停留于试用病例的血中浓度监测及副作用评价的病例报道。

〖＝BT2（〗二并发肝功能不全〖＝〗

〖＝BT3（〗（一）肝功能不全患者的特征〖＝〗

肝功能不全的原因，有病毒性慢性肝炎、肝硬化、酒精性肝功能不全、自身免疫性肝炎等，慢性肝脏疾病存在及多发肝转移，考虑其混合存在。在慢性且不可逆的病理改变下，即使介入治疗其功能不全也不能减轻的情况下，在调整用量的基础上也应考虑化学疗法的实施。并发肝硬化等慢性肝脏疾病的患者，往往存在潜在免疫功能不全，全血细胞减少，低白蛋白血症，血液凝固功能降低，食管、胃底静脉扩张，在化学治疗（简称化疗）的同时，这些并发症的危险增加。

因抗肿瘤药多在肝脏代谢，肝功能不全情况下需要调整用量。肝功能一般用Chidpugh分级标准来评价，对于肝预备功能的评价，也可考虑采用吲哚菁绿（Indocyanine green）试验，但作为预测抗肿瘤药物代谢动力学的指标，其研究尚不充分。一般临床试验的入组标准中，使用谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）和总胆红素（TBil）。因为AST/ALT主要反映炎症和坏死，并非代谢的指标；TBil也只有在重度胆汁淤积或肝功能不全时才会上升。这和评价肾功能不全时所用的CCR不同，不是显示肝功能良好的指标，难以评价。

〖＝BT3（〗（二）对肿瘤药物疗法的影响及药物选择〖＝〗

顺铂和卡铂不受肝代谢影响而肾排泄率高，可以使用通常剂量。但是，多数合用药物有减量的必要。一方面抗体类药物一般不受肝代谢影响，可以使用通常剂量。另一方面，几乎所有的TKI在肝脏代谢，受肝功能不全影响，但如何减量，目前尚无充分的研究证据支持。

对于乙型肝炎病毒（HBV）阳性的患者，在化疗过程中，可能引起病毒再活化，予以抗病毒药的预防使用或定期测定HBVDNA，当检出HBVDNA上升时，即使用抗病毒药。

肝转移引起阻塞性黄疸时，如其他病情稳定，应试用留置支架及经皮经肝胆管穿刺置管引流术（PTCD）以减轻黄疸。置管本身不影响化疗。黄疸减轻后按照肝功能不全的选择治疗方案。

〖＝BT2（〗三并发间质性肺炎〖＝〗

间质性肺炎是肺癌的重要危险因子和预后不良因子。并发间质性肺炎的恶性肿瘤的化疗中，最大的问题是致死性间质性肺炎的急性恶化。间质性肺炎的急性恶化的病理变化和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）一样，即弥漫性肺泡功能障碍，对皮质激素等治疗缺乏反应，预后不良。因此，必须和其他预后良好的药物性肺损伤（包括并发感染）相鉴别，但其鉴别比较困难。此外，对于肺癌之外的并发间质性肺炎患者是否同样引起急性恶化，目前还没有相关研究数据。

急性恶化的预测因子及预防法尚未确立，没有安全的药物，即使轻度的肺野病变也有急性恶化的危险，必须在充分认识到这一点的基础上进行治疗。

〖＝BT2（〗四并发糖尿病〖＝〗

经常看到并发糖尿病的患者，因化疗引起糖耐量恶化。化疗中糖耐量障碍的治疗基本上在餐前使用速效型/超速效型胰岛素便得以缓解。但是，随着化疗引起的食欲缺乏，进食量不定，实际预测血糖值有困难，多使用sliding scale换算法注射胰岛素。血糖控制的目标，随肿瘤进展程度而定。在预后不好的情况下没必要严格限制，对饮食的限制及血糖测定取最低限，以保证QOL优先。

糖尿病史10年以上时，要注意糖尿病肾病。不少患者即使有持续蛋白尿，其肾功能还能几乎保持正常，由于化疗而使肾功能不全出现尿中白蛋白，及其他糖尿病并发症也应注意，避免使用容易发生肾毒性的药物。紫杉醇常见末梢神经毒性，是其用量限定因子之一，有报道认为对并发糖尿病的患者高危。［1］

参考文献

［1］Rowinsky E K，et al.Clinical toxicities encountered with paclitaxel （Taxol）Semin Oncol，1993，20： 115.

（峯岸裕司弦间昭彦）

〖＝BTAA（〗第四节团队医疗应注意的问题〖＝〗

肿瘤患者不仅存在身体上的问题，还存在着包括精神上、人际关系在内的社会精神问题。

〖＝BT2（〗一理想的团队医疗〖＝〗

一直以来，在日本普及的团队医疗中，是以患者为中心，围绕患者，各种医务人员组成团队参与诊疗。现在认识到，“医疗是由医疗提供者和患者方面协作互动而成立的”， 患者、家属也是医疗的一员，应放在圆圈的中心，是“必须解决的课题”。美国德州大学安德森癌症中心提倡以“有效的团队医疗模式”的ABC模式（图11），在该模式中，有医师、护士、药师、营养师、心理师、精神关怀者等组成的患者及家属支援团队，由家属、亲友、企业、公共传媒、政府等组成的围绕医疗及患者的社会资源也包括在团队之中。

〖＝BT2（〗二为了更好地推进团队医疗〖＝〗

所谓“团队”，和单纯人员集合的小组不同，是持有共同的使命感、价值观及信念的集体，他们有着统一的世界观，努力实现共同的期望。所谓“团队医疗”，是其中所有不同专业的人发挥各自的特长，以实现提高患者的满足程度为目标的医疗。

有人认为，“团队医疗是信息交流的医疗”。 作为信息交流的手段，以会议、讨论等为首而有多种多样。因此，团队成员不断进行信息交流，相互尊重，朝着共同的目标前进，这种体制非常重要。［1］

构成要素职业举例

A积极护理医师、药师、检验师、营养师、理疗师、作业疗法师、护士

B基础支援临床宗教人士、临床心理师、音乐疗法师、绘画疗法师、护士、社会工作者、家属、朋友、心理咨询师

C区域支援患者团体、药厂职员、基础医学研究者、流行病学研究者、政府职员、社会工作者、家属、朋友、心理咨询师

图11团队医疗模式

参考文献

［1］福原麻希团队医疗成功的10条——实际工作团队成员的心得东京：中山书店，2013.

（轮湖哲也）