传染病的文化史 历史文化经典译丛洛伊斯N玛格纳另著/医学史欧美文学医药学微生物疫病史医学科普抗击新冠疫情上海人民出版

序言：欢迎来到微生物世界

现代社会中的人们不再生活在瘟疫的长久威胁之下，而我们祖先曾经对此非常害怕，因为那些瘟疫致命但又不可预测。这种转变的发生主要归功于那些建立疾病细菌学说的科学家们，他们证明了微生物能够引起特定的可传染的流行性疾病。不同于毒素、毒药和化学试剂，即使是微小的量，它们也可能是致命的，引起传染病的各种各样的病原体也能在病人身上繁殖，并从一个人身上传播到另一个人身上。正如我们将看到在传染病和微生物世界之间关系的探索，致病性的病原体包括寄生虫、原生动物、真菌、细菌、病毒、朊粒和类病毒。

在19世纪的后20年里，科学的细菌理论使医学思想和外科艺术发生了革命性的变化。然而，对病原体（致病微生物）和传染病之间的关系的了解并没有导致治疗迅速改善。在20世纪上半叶，医学微生物学促进了药物、抗毒素、抗生素和疫苗的发展，这使得治疗或预防许多重大传染病成为可能。这些工作取得了非常大的成功，以至于许多专家甚至预测我们将攻克传染病。但是到了20世纪80年代，新的传染病又开始流行了。以前一些不明的疾病侵袭了新的地区，致命的病原体开始对一度强大的抗生素产生耐药性。传染病学家一致认为，新出现的传染病和耐药病原体已成为全世界的主要威胁。

根据现代疾病细菌学说，传染病是由微生物在宿主体内生长和繁殖时侵入和破坏宿主身体造成的。传染病可以直接或间接地从一个生物体传染到另一个生物体。有些疾病具有很强的传染性，这意味着病人可以把疾病传染给许多新的受害者。而其他疾病，即使病人可能咳嗽呕吐，也不会把疾病传染给别人。有些疾病是以带菌状态存在，在这种状态下，个体看似健康，但仍有将疾病传播给他人的能力。因此，微生物学的一个主要目标是识别特定微生物侵入人体并传播到新宿主的机制。

了解各种病原体的性质和特点是了解特定传染病发展、传播和治疗的关键。致病微生物已经进化出复杂的策略逃避宿主的防御机制。如果微生物成功地逃避了免疫反应，它将会导致持续感染和慢性疾病。了解微生物是如何逃避正常的宿主防御机制以及这种机制是如何在规避策略中应用的，这将为治疗和预防疾病的医疗方案提供一种更为深入的解释。微生物引起各种动植物和人类的疾病，但是不同种类的微生物可能会在特定的宿主中引起疾病。例如，原生动物几乎不存在于植物体中，但这 一群体的成员在人类和其他动物中会引起疟疾和其他主要疾病。真菌能引起绝大多数植物疾病，而细菌则引起许多人类和其他动物的疾病。

微生物世界包括地球上最古老和最普遍的生命形式。尽管我们对微生物的兴趣主要在于攻克传染病，现代微生物理论为我们提供着对那个在显微镜发明后很长一段时间内仍然保持着不可见、难以想象和未探索的微生物世界一种更为深入的认知。新技术主要是来自分子生物学，这使人们有可能重新评估微生物在自然界中的作用。微生物的存在是不可避免的，它们存在于我们呼吸的空气中，在我们接触的每一个表面上。有数百种不同种类的细菌在人体内繁殖，特别是皮肤、口腔和胃肠道这些地方。那些安静地生活在人类体表或体内的正常无害的微生物具有许多重要的生理功能，它们似乎也具有抑制有害细菌生长的作用。因此，除了了解微生物作为病原体的角色外，更重要的是，要从微生物和人体之间正常的、不可避免的和无害的相互作用的角度来思考微生物世界。

微生物学

尽管在17世纪，先驱们已经利用显微镜描述了密布着肉眼不可见实体的新世界，但直到19世纪，微生物学才成为一门科学学科。虽然微生物是一个广义的术语，包括不断增加的分支学科：细菌学、真菌学、原生动物学、藻类学和病毒学，但历史学家以及自然主义者还是经常替换使用“细菌学”和“微生物学”这两个术语。因此，除了被19世纪的科学家们所熟知的微小生物的研究，微生物学现在还包括微观实体的研究，虽然在传统意义上它们能够繁殖、变异并导致疾病，但那些并不是真正的细胞或有机体，这些非细胞的病原体包括病毒和新发现的具有传染性的类病毒和朊粒等（见第4章）。

细菌被认为是原核生物，即没有一个清晰的膜包围的细胞核的单细胞生物。尽管表面上细菌很简单，但细菌在大小、形状、营养需求和运动能力方面都表现出极大的多样性。细菌已经适应了各种各样的环境，包括一些恶劣的极端生存环境。许多细菌可能仍然未被发现，因为它们不能在现有的实验室培养技术下生长。近来，微生物学家对一种被称为古细菌的原核生物很感兴趣，这是最初被发现于极端环境中的居民。这些微生物被称为极端微生物是由于其能够在极热或极冷，酸性或碱性的环境中生活。对原核生物进行分类一直是一个困难且经常引起争议的工作，因为在显微镜下看起来非常相似的微生物在基因序列和生理特性方面可能会有很大的不同。

在20世纪70年代，卡尔·沃斯（Carl R.Woese）提出，原核生物应分为两个不同的组：细菌和古细菌，利用它们的遗传物质中核酸分子序列可以推断出它们的谱系关系。这种方法得出的系谱图，通常被称为分子系统发生学，这与基于形态学的传统分类方式有很大的不同。沃斯认为，所有的生命应该分为三个领域：真核生物、细菌和古细菌。总的来说，虽然古细菌与细菌在显微镜下形态是相似的，但它们在基因序列和生化特性这些方面差异显著。古细菌最初在极端环境中被发现，如深海热井、温泉、碱性或酸性的水域，特别是盐度极高的水域、地下石油矿床和各种动物的消化道中，大到牛的体内，小到白蚁体内。科学家们还发现微生物也生活在距离地球表面许多英里的云层尘埃里。新的极端微生物的发现持续挑战着以前那些关于生命能够在怎样的环境中进化、生存和繁衍的假说。

通过识别微生物的遗传特征来改进检测方法后，发现古细菌生活在多种多样的环境中，甚至是一些相对舒适的环境中，特别是在海洋中。近期的研究提供了强有力的证据，表明微生物世界的遗传多样性被大大低估了，并且在海洋环境和森林土壤中还可能存在着许多未被培养出来的古细菌。许多古细菌在实验室是很难或不可能被培养的，但其在极端环境中茁壮成长的能力是很有趣的，这不光与地球上生命的进化有关，也和在其他行星的极端环境中发现与古细菌相似的有机体的可能性有关。

与细菌相反，真菌、藻类和原生动物有一个清晰的膜包裹着细胞核，因此被称为真核生物。所有真核生物的细胞，无论它们是单细胞微生物还是多细胞植物和动物，都含有膜包裹的细胞核和细胞器，例如叶绿体和线粒体等。真核细胞的起源目前还不清楚，尽管不同原核祖细胞之间的寄生或共生可能与第一个真核生物的进化有关。的确，亚细胞器现在是植物和动物细胞的基本成分，如线粒体、叶绿体和细胞核，但它们可能是古细菌的后代，它们“殖民”到真核祖细胞中，成为永久“居民”。

尽管了解微生物与传染病的关系是微生物学研究的主要原因之一，但病原菌，即致病微生物在微生物世界中其实只占很小的一部分。微生物在生物圈化学元素的循环利用和植物对大气中氮的利用中起着关键的、不可缺少的作用。微生物降解有机物是污水处理的基础。早在微生物被发现之前，人类就依靠微生物发酵生产啤酒、葡萄酒、面包、奶酪、酸奶和其他食物。随着科学家们开始学习利用微生物的特性时，微生物发酵被用于生产抗生素、维生素、酶和各种医药产品。对微生物改变环境能力的认识催生了许多实际的工业应用。微生物已被用作具有高选择性的生物农药以及作为传统化学方法难以或不能进行的反应的催化剂，或者作为从低品位矿床和矿山尾矿中提取铜和金的催化剂。可生物降解的塑料已用于外科手术针、缝合线和伤口敷料；作为缓释片、药物、杀虫剂或肥料的组成部分以及用作乳化剂和血浆替代品。微生物已被用来进行有毒物质的加速分解，如废弃物，杀虫剂，溢油和其他污染物，即我们所熟知的生物修复过程。由极端微生物生产出的酶类是很有价值的，因为它们具有很好的稳定性，不管是在复杂的实验过程中，还是在非常普通的家用产品例如洗涤剂中。

细菌学

现代细菌的祖先可能是地球上的第一种生命形式，大约在35亿年前就出现了。这些最初生物体的证据已在叠层石中被检测出，那些叠层石在古沉积岩中被发现。研究人员对来自南极洲的至少10万年前的冰样本进行了检测，发现了能够在有利条件下恢复生长和繁殖的细菌。这些发现表明，如果南极的冰由于全球变暖而融化，长期休眠的细菌可能成为海洋微生物种群的一部分。将古代微生物引入现代种群，以及已经隔离数千年的基因的混合，可能会以不可预知的方式改变所谓的海洋基因组。

因为细菌在现代微生物学的创建工作中占有很重要的地位，所以值得特别的关注。“细菌学”这一术语早在19世纪80年代早期就被提出来了，当时它主要是指新医学致力于致病菌的研究。显微镜在疾病的致病原研究中一直有着很重要的作用，“细菌”这一术语是从希腊语“小杆”中来的，意为从显微镜中观察到的许多小实体的形状。细菌学对于疾病的细菌理论的发展至关重要，这个统一的理论，使得医学、外科学和公共卫生政策都发生了革命性的变化。也就是说，细菌的研究使了解传染病和术后感染成为可能。鉴定细菌的时候，科学家和医学专家们仍然依赖于19世纪建立的标准：形态、染色特性、生理学及血清学特征。汉斯·克里斯蒂安·革兰（Hans Christian Gram）于1884年发明的革兰氏染色法将大多数原核生物分为两类：革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌。革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌在细胞壁结构和化学组分方面是不同的，这往往决定了它们对抗生素的敏感性。

尽管细菌学的历史与医学史有着密切的联系，但是19世纪的科学家们研究细菌却有许多不同的原因。从一个非常实际的观点出发，了解细菌在发酵过程中的作用能够改进和规范葡萄酒、啤酒、醋和奶酪等生产。细菌在自然发生和生命起源的争论以及围绕达尔文（Charles Robert Darwin）进化论的争论中引起了人们的兴趣。农业和土壤科学家对细菌的固氮作用和分解有机物来增长土壤肥力的过程很感兴趣，博物学家则是对分类鉴定这些缤纷复杂的微生物很感兴趣。

对了解地球上生命形式多样性感兴趣的科学家指出，可能存在成百上千甚至数百万种不同种类的细菌。细菌学家发现并描述了的只是现存细菌的一小部分，甚至还没有完全探索清楚已知物种的全部特性。最初科学家分类细菌是通过它们的形态和染色表型，但现代的分类系统一般都是基于分子生物学，而不是形态学。也就是说，科学家越来越多地将细菌的核酸序列信息作为一种新分类体系的基本根据。1995年，流感嗜血杆菌的全基因组序列被发表。10年后，至少有150个细菌基因组的测序已经完成，还有超过250个正在研究之中。尽管收集和统计来自脱氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA）序列数据的技术日趋成熟和高效，但微生物的分类仍然是一个复杂、混乱和充满争议的领域。

罗伯特·科赫（Robert Koch）和其他微生物学先驱们致力于培养单克隆的微生物，以证明特定疾病是由特定细菌引起的。医学微生物学家仍然依靠分离、纯化和特性描述细菌单个种群的手段来阐明病原体与疾病的关系。细菌在疾病中扮演的角色仍然是微生物学关注的一个主要焦点，但科学家们越来越关心细菌的一些本质特点，例如生理、代谢、遗传、进化以及在自然界中的地位等基本问题。一般来说，微生物学家仍旧致力于微生物的纯化培养，但他们也渐渐对更接近自然条件下的微生物行为开始感兴趣。例如，细菌在纯实验室培养中的生长速度与在自然环境和种群中的生长速度有很大不同。在实验室条件下，大肠杆菌大约在20分钟内可增加一倍，但在肠道中一般12小时左右才可以增加一倍。

因为自然环境与实验室培养环境是截然不同的，细菌可能与其他微生物发生相互作用、交流和交换遗传物质。微生物不是作为独立的个体存在，而是可以在液体培养基中泳动或被拨乱，进而形成大型、复杂的群落，也就是细菌生物黏膜。这种生物黏膜能够黏着到固体表面，比如牙齿、手术器械和医疗植入材料，就像藤壶黏着在桥墩、码头和船底，而不是作为独立的个体存在。细菌生物黏膜可能会使病原体免受杀菌剂和抗生素的伤害。

在试图探索微生物群落如何控制或协调它们对彼此、环境和可用的资源的反应时，一个令人惊喜的关于细菌之间交流的过程被发现了，这个过程被称为群体感应。细菌似乎是利用化学信号与同一物种的成员以及其他物种的成员进行交流，主要是为了响应种群密度的变化。我们所知道的化学物质，例如毒素或抗生素，可能已经逐渐变成了微生物交流中所使用的信号。了解微生物之间的交流可能会产生新的治疗方法，这些方法也许可以阻止致命微生物毒素的释放或者抑制传染病的进程。

真菌学：真菌的研究

真菌学是研究真菌、真核微生物的一个科学分支。真核微生物与植物的相似之处是都有坚硬的细胞壁，不同之处是真核微生物缺乏叶绿素。据真菌学家估计，可能有超过100万种的真菌存在，包括霉菌和酵母菌。这些真菌很难被分类，因为它们可以呈现许多不同的形态。霉菌通常生活在称为菌丝的复杂丝状网络中。相比之下，酵母菌则是以独立的、单细胞的状态存在。一些真菌能够在霉菌和酵母菌的形态之间交替存在，这主要取决于环境状况。真菌网络通常能够穿透和利用固体基质，而细菌则透不过这些固体基质。在流行用法和医学文献中，真菌和霉菌这两个术语可以互换使用。真菌主要被发现生活在腐烂的有机物中，而不是干旱沙漠或热带森林的环境中。真菌在有机物的分解和循环中起着至关重要的作用，包括植物残渣中的纤维素和木质素以及动物遗骸中的几丁质和角蛋白。

真菌通常是无害的，但有些可以产生致幻剂和致命的毒素，甚至有些还可以在植物、动物和人类中造成严重的疾病。真菌造成的植物病害导致农作物在收获前和收获后数十亿美元的损失。美国榆树和美国栗树就曾因真菌病原体濒临灭绝。荷兰榆树病早在20世纪初就出现在欧洲，在20世纪20年代被带入美国。最初榆树树皮甲虫是疾病的载体，但是后来真菌感染也可从树根传到邻近的榆树根。板栗疫病是由可在空气中传播的真菌引起的，这种真菌是来自从中国引进的板栗树，但中国板栗树对该真菌有很强的抵抗力。

在某些情况下，通常无害的真菌及其孢子也会引起呼吸道疾病、过敏、皮肤感染，甚至危及生命的系统性感染。事实上，疾病细菌理论的一些早期证据已经涉及了霉菌和人类皮肤病之间的关系。真菌（皮肤癣菌）会引起寻常的皮肤感染麻烦，例如脚气，但当真菌从开放的伤口进入人体时会产生严重的病情。当肺部受到真菌感染或吸入孢子时可能发生严重的系统性疾病。组织胞浆菌病是由鸟粪中常见的真菌造成的，可以从无症状到危及生命。粗球孢子菌可以造成球孢子菌病，这是一种危及生命的疾病，是美国西南地区特有的。副球孢子菌病通常发现在中美洲和南美洲，它引起的疾病症状类似于结核病。奔马性赭粉菌是一种可以感染人类大脑和神经系统的真菌，是从温泉中分离出来的。当患者免疫系统受损时会发生机会性感染，造成系统性真菌病。卡氏肺囊虫是众所周知的造成一种罕见的原因，对它的研究导致人们在20世纪80年代开始认识到艾滋病毒和艾滋病。

霉菌及其孢子通常由于广为人知的各种病态建筑综合征而备受指责。那些把疾病归咎于家中或工作场所的霉菌的人认为，霉菌的侵扰使得他们记忆丧失、脑癫痫发作、呼吸困难、剧烈的咳嗽、胃痛、腹泻。在20世纪90年代，一个产毒素的霉菌——纸葡萄穗霉，因在被它污染的房屋内有数人死亡而被指责。但是在许多情况下，霉菌和疾病之间的因果关系是模糊的。尽管如此，关于霉菌导致严重疾病的报道却被大众媒体广泛传播，这导致业主对建筑承包商提起了诉讼，声称水渍和霉菌的侵扰导致了严重的疾病。针对大众对霉菌及其毒素造成的公共健康威胁的普遍担忧，美国疾病控制和预防中心的官员要求医学研究所召集一个由流行病学家、毒理学家和医生组成的小组来研究这个问题。在2004年，医学研究所发表了一项名为《潮湿室内空间与健康》的研究成果。该项研究成果表明，产毒霉菌引起健康问题的传闻已经被大量媒体关注，但很少有相对可靠和科学的证据表明霉菌侵扰与病态建筑综合征之间有联系。鉴于人们对室内霉菌毒性的普遍担心，小组建议对室内霉菌的影响进行更严格的研究。

寄生虫学

寄生虫是生活在另一个有机体上的生物，以消耗宿主细胞来获得生存。虽然致病微生物符合这个定义，但在建立了科学的细菌学说之后，寄生虫这个术语很少用于与细菌、真菌或病毒相关的方面。19世纪的进化生物学家经常把寄生虫描述为退化的生命形式，但寄生虫通常有复杂的生命周期，而且通常无法在实验室中用细菌培养的方法培养。微生物学和寄生虫学逐渐分道扬镳，因为最受关注的富裕的工业化国家中的传染病是由细菌和病毒引起的。然而，欧洲国家则对寄生虫感兴趣，因为它影响了他们控制的殖民地的人和动物。因此，寄生虫主要与热带医学、殖民地的医生、兽医和昆虫学家们有关，它也变成了生物医学科学的边缘学科。在大部分西方国家中主要的寄生虫疾病几乎被人遗忘，但寄生虫疾病仍广泛存在，如恰加斯病，它能够从它们特有的地区逃离出去。

到20世纪末期，科学家们开始认真思考是什么显著的适应性和特性使得致病寄生虫能够如此持续和成功地存活。从分子生物学和基因组学中获得的技术使得研究复杂寄生虫生命周期的棘手问题成为可能，并探索新的方法来预防和治疗寄生虫引起的破坏性疾病。科学家们特别感兴趣的是，有证据表明某些寄生虫，特别是那些生命周期复杂、需要不同物种的宿主的寄生虫，它们可以通过改变宿主的行为增加寄生虫传播到新宿主的可能性。

微生物生态学与微生物学的未来

自20世纪90年代以来，微生物生态学领域的先驱们一直在探索自然生态系统中复杂的微生物种群。微生物学家现在知道致病菌只是复杂的微生物世界中一个很小的组成部分。然而，他们猜测这些无形的、基本上不为人知的生物体的集体活动可能会对我们的环境和我们的健康和幸福产生深远的影响。因此，熟悉微生物世界对于理解全球疾病、贫穷、健康和繁荣的模式，以及最终寻求治愈社会的探索都是至关重要的。