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[正版]药物结构优化 设计策略和经验规则 第二版 盛春泉 模仿型药物开发指南 药物结构优化基本方法策略合成技术 药物研
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目录
部分 结构优化概论001
第1章 概述002
1.1 新药研究和开发的基本流程002
1.2 新药研究和开发的关键环节003
1.2.1 靶标的发现、确证和选择003
1.2.2 生物学评价模型的建立与选择004
1.2.3 先导化合物的发现005
1.2.4 先导化合物的优化006
1.3 (先导化合物)结构优化的方法和策略006
1.3.1 结构优化的主要任务006
1.3.2 结构优化体策略007
1.4 结构优化过程中的评价参数009
1.4.1 生物活009
1.4.2 理化质009
1.4.3 药代动力学质009
1.4.4 毒理学质010
1.4.5 评估类药的其他参数010
参考文献012
部分 结构优化的设计策略015
第2章 基团替换策略016
2.1 基团替换的基本原理和方法016
2.1.1 结合基团的替换016
2.1.2 结合基团位置的变化017
2.1.3 结合基团电子质的变化018
2.2 基团替换的重要方法:生物电子等排019
2.2.1 生物电子等排的基本概念和发展历程019
2.2.2 生物电子等排的设计策略020
2.2.3 生物电子等排体的分类021
2.3 经典的基团替换方法与研究案例022
2.3.1 氢原子的生物电子等排替换方法022
2.3.2 碳原子和烷基的生物电子等排替换方法027
2.3.3 羟基的生物电子等排体034
2.3.4 杂原子(氧、氮、硫)的替换035
2.3.5 羰基的替换方法036
2.3.6 叔胺和季铵盐的替换方法037
2.4 非经典的基团替换方法与研究案例037
2.4.1 羟基037
2.4.2 羰基041
2.4.3 羧基043
2.4.4 氨基酸048
2.4.5 酰胺和酯049
2.4.6 羟肟酸056
2.4.7 脲和硫脲058
2.4.8 胍和脒类059
2.4.9 硝基062
2.4.10 醚和砜064
2.4.11 磷酸(酯)和焦磷酸(酯)064
2.4.12 氧杂环丁烷067
2.4.13 乙炔基070
2.5 环状基团替换方法073
2.5.1 苯环/杂环和杂环/杂环之间的替换073
2.5.2 环烷基替换芳环079
参考文献082
第3章 骨架跃迁策略089
3.1 骨架跃迁的定义090
3.2 骨架跃迁的设计步骤091
3.2.1 明确骨架跃迁设计的目的091
3.2.2 骨架跃迁设计091
3.2.3 合成可行评估091
3.2.4 *骨架的确定092
3.2.5 骨架上取代基的进一步优化092
3.3 骨架跃迁方法分类092
3.3.1 杂环的替换092
3.3.2 环的打开和关闭093
3.3.3 基于拓扑形状的跃迁094
3.4 基于计算的骨架跃迁方法094
3.4.1 基于相似搜索的骨架跃迁方法094
3.4.2 基于药效团匹配的骨架跃迁方法095
3.4.3 基于三维构象匹配的骨架跃迁方法096
3.5 中常见的骨架结构097
3.6 优势骨架137
3.7 杂环作为骨架140
3.7.1 杂环成氢键能力与结构优化140
3.7.2 杂环与金属离子配位结合143
3.7.3 杂环在C—H键弱相互作用中的应用144
3.7.4 杂环的吸电子质及其应用148
3.8 螺环作为骨架150
3.9 骨架跃迁在结构优化中的应用实例154
3.9.1 骨架跃迁提高生物活154
3.9.2 骨架跃迁克服耐药158
3.9.3 骨架跃迁提高选择和降低毒副作用159
3.9.4 骨架跃迁改善药代动力学能162
3.9.5 骨架跃迁突破专利保护167
参考文献180
第4章 基团添加策略186
4.1 基团添加方法186
4.1.1 基团添加的方法:延伸或拼接187
4.1.2 基团添加需要注意的问题187
4.2 基团添加在结构优化中的应用188
4.2.1 三唑类的结构优化188
4.2.2 雄激素受体调节剂的结构优化193
4.2.3 CCR3受体拮抗剂的结构优化195
4.2.4 结核分枝杆菌蛋白酪氨酸磷酸酯酶剂的结构优化195
4.2.5 KRAS G12C剂索托雷塞的研发196
4.2.6 PARP剂尼拉帕尼的研发197
4.2.7 PAR4拮抗剂的结构优化198
4.2.8 D1剂的结构优化198
4.2.9 SMYD3剂的结构优化199
4.2.10 Keap1-Nrf2蛋白相互作用剂的结构优化200
4.3 基团添加后引起分子结合模式改变201
4.3.1 PLK4剂的结构优化201
4.3.2 STAT3剂的结构优化202
4.3.3 葡萄糖激酶活化剂和葡萄糖激酶调控蛋白剂的结构优化203
4.4 基于片段的设计205
4.4.1 活片段分子的发现206
4.4.2 活片段分子的优化207
4.4.3 基于片段的优化设计研发抗新药维奈克拉211
参考文献212
第5章 结构简化策略216
5.1 天然产物结构简化在新药研发中的应用案例218
5.1.1 吗啡的结构简化218
5.1.2 曲林菌素的结构简化:地伐西匹的研发219
5.1.3 五味子丙素的结构简化:抗乙肝双环醇的研发220
5.1.4 ISP-1的结构简化:芬戈莫德的研发221
5.1.5 星孢菌素的结构简化:因扎妥雷的研发222
5.1.6 古抑*素A的结构简化:伏立诺他的研发223
5.2 减少环系的天然产物结构简化策略223
5.2.1 曲贝替定的结构简化223
5.2.2 刺桐生物碱的结构简化224
5.2.3 天然产物sampangine的结构简化225
5.2.4 吴茱萸碱的结构简化225
5.2.5 藤黄酸的结构简化226
内容介绍
本书以结构优化研究中的设计策略和经验规则为核心,结合代表的新药研究案例,系统论述结构优化的原理、方和应用案例。在版基础上增加了100 余个结构优化案例,深入阐述了基团替换、骨架跃迁、基团添加、结构简化、分子杂交、构象限制等结构优化设计策略,以及前药设计策略和老药二次研发策略结了理化质经验规则括全球上市小分子及中止数据库构建、熔点规则、分子量规则、脂水分配系数规则、酸碱解离常数规则、芳香环/非芳香环数目分布规则、常见官能团分布规则、非碳氢原子数在非原子数的占比率规则等。
本书可供有机化学和新药研发的研究生和科研工作者参考。
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