[正版]药物代谢动力学技术在药物设计和开发中的应用 药明康德经典译丛(美)雷蒙德常(Donglu Zhang)等 编

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药物代谢动力学技术在药物设计和开发中的应用
	定价	260.00
	出版社	科学出版社
	版次	1
	出版时间	2020年01月
	开本	16
	作者	（美）雷蒙德常（Donglu Zhang）等 编
	装帧	平装
	页数	574
	字数	822000
	ISBN编码	9787030628923

    本书是药明康德经典译丛系列之一，全书共分为四大部分三十四章。**部分介绍ADME的相关原理和该研究领域内较为前沿的话题；第二部分阐述了ADME的研究体系及方法；第三部分对目前常用的分析方法如液相色谱串联质谱技术（LC-MS／MS）、加速器质谱法（AMS）和放射性分析等进行深入探讨；第四部分介绍了目前ADME研究中不断发展的一些新技术。

译者的话

原著序

原著前言

A 部分吸收、分布、代谢、排泄、概述及前沿论题

1 监管条件下的药物处置研究及包含代谢产物安全性评价（MIST）的新药注册申报（NDA） 3

1.1 引言 3

1.2 非临床概述 5

1.3 PK 5

1.4 吸收 5

1.5 分布 6

1.5.1 血浆蛋白结合 6

1.5.2 组织分布 7

1.5.3 乳汁和胎盘分布研究 8

1.6 代谢 8

1.6.1 体外代谢研究 9

1.6.2 药物药物相互作用研究 10

1.6.3 体内代谢研究 12

1.7 排泄 14

1.8 代谢信息对药品说明书的影响 14

1.9 总结 14

2 探寻ADME*佳性质用于临床候选药物和新药临床研究申请（IND）数据包 16

2.1 简介 16

2.2 NCE和临床研究申请（IND）数据包 17

2.3 ADME性质优化 18

2.3.1 吸收 20

2.3.2 代谢 22

2.3.3 PK 24

2.4 中枢神经系统药物的ADME优化 26

2.5 总结 27

3 药物转运体在药物相互作用和药物处置中的作用 29

3.1 引言 29

3.2 ABC转运体 31

3.2.1 Pgp（MDR1,ABCB1） 31

3.2.2 乳腺癌耐药蛋白BCRP（ABCG2） 32

3.2.3 多药耐药相关蛋白2 MRP2（ABCC2） 33

3.3 SLC转运体 35

3.3.1 OCT1（SLC22A1）和OCT2（SLC22A2） 35

3.3.2 MATE1（SLC47A1）和MATE2K（SLC47A 2） 37

3.3.3 OAT1（SLC22A6）和OAT3（SLC22A8） 38

3.3.4 OATP1B1（SLCO1B ,SLC21A6）,OATP1B3（SLCO1B3,SLC21A8）和OATP2B1（SLCO2B1,SLC21A9） 40

3.4 用于药物开发的体外试验 43

3.4.1 评估候选药物抑制作用时的注意事项 43

3.4.2 评估候选药物作为底物时的注意事项 43

3.4.3 实验体系 44

3.5 总结和展望 51

4 药物代谢产物的药理和毒理活性 53

4.1 前言 53

4.2 潜在活性代谢产物评估 54

4.2.1 药物发现阶段活性代谢物的检测 56

4.2.2 代谢物混合物的生物活性评价方法 57

4.2.3 代谢产物生成的方法 57

4.3 代谢产物潜在毒性的评估 58

4.3.1 研究反应性代谢产物生成的方法 60

4.3.2 反应性代谢产物研究：体外 60

4.3.3 反应性代谢产物研究：体内 60

4.3.4 反应性代谢产物的数据解读 61

4.3.5 代谢产物对脱靶毒性的贡献 61

4.4 药物代谢产物的安全性测试 62

4.5 总结 63

5 在药物研发中改善生物药的药学特性：独特的挑战和解决方案 64

5.1 介绍 64

5.2 药代动力学 65

5.3 代谢与处置 68

5.4 免疫原性 70

5.5 毒性及其临床前评估 72

5.6 可比性 73

5.7 结语 74

6 临床剂量预测：应用药代动力学/药效学建模和仿真的方法 75

6.1 介绍 75

6.2 药代动力学和药效学中生物标志物的应用 77

6.2.1 药代动力学 77

6.2.2 药效学 77

6.2.3 生物标志物 78

6.3 基于模型的临床药物开发 80

6.3.1 建模 80

6.3.2 仿真 81

6.3.3 群体建模 82

6.3.4 定量药理学 82

6.4 *次人体试验剂量 83

6.4.1 作为开发工具的药物分类系统 83

6.4.2 种属间异速放大 85

6.4.3 动物种属、血浆蛋白结合和体内体外相关性 86

6.5 实例 87

6.5.1 *次人体试验剂量 87

6.5.2 儿科用药剂量 88

6.6 讨论和结语 90

7 药物基因组学和个体化用药 92

7.1 背景 92

7.2 药物治疗的个体差异 92

7.3 我们都是人类变异体 93

7.4 在药物治疗中个体差异的根源 94

7.5 药物靶点的基因多态性 95

7.6 细胞色素P450酶的遗传多态性 96

7.7 其他药物代谢酶的遗传多态性 98

7.8 转运体的遗传多态性 100

7.9 药物基因组学和药物安全性 100

7.10 华法林的药物基因组学：个体化用药举例 102

7.11 个体化药物治疗能够实现吗?104

7.12 结论 104

8 药物代谢与药代动力学在中国药物发现与开发中的应用综述 106

8.1 引言 106

8.2 新药研发中的PK-PD转化研究 106

8.3 药物发现与早期开发中的吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADME/T）研究 107

8.4 新药研发中的药物转运体 109

8.5 为新药研发服务的DMPK研究 110

8.5.1 中国药代动力学研究技术指导原则 110

8.5.2 新分子实体（NME）药物研究 112

8.5.3 药代动力学计算程序 115

8.6 生物技术产品的药代动力学研究 116

8.7 中药的药代动力学研究 117

8.7.1 中药药代动力学研究中的挑战 117

8.7.2 药动学标志物的新概念 119

8.7.3 中草药制剂非靶标成分的鉴定 121

8.8 纳米材料的药代动力学和生物利用度 122

8.8.1 纳米药物的研发 122

8.8.2 工程纳米材料的生物药剂学和治疗潜力 123

8.8.3 生物分布和生物降解 123

8.8.4 多柔比星聚乙二醇磷脂酰乙醇胺（PEG-PE）纳米颗粒 124

8.8.5 胶束包封的前列地尔（M-Alp）124

8.8.6 紫杉醇磁性脂质体 125

B部分 ADME体系和研究方法

9 在药物开发中实现全面的ADMET工具的技术挑战和*新进展 129

9.1 简介 129

9.2 吸收（“A”）是药物进入体内面临的**道生理屏障 131

9.2.1 溶解度和溶出度 131

9.2.2 消化道渗透和转运 134

9.3 代谢（“A”）常常在药物分布之前考虑“首过消除”效应 138

9.3.1 肝代谢 138

9.3.2 CYPs和药物代谢 139

9.4 分布（“D”）对于校正PK数据至关重要 142

9.4.1 血液/血浆结合影响药物分布 142

9.4.2 血浆稳定性 143

9.4.3 PPB 144

9.4.4 全血/血浆分布 145

9.5 代谢（“E”）药物的排泄不能被忽略 146

9.6 代谢转运体相关的安全问题 147

9.7 可逆性CYP抑制 147

9.7.1 体外CYP抑制 148

9.7.2 人肝微粒体（HLM）+通过LC-MS定量的原型探针底物 148

9.7.3 实施战略 150

9.8 基于机制（时间依赖）的CYP抑制 150

9.8.1 CYP3A TDI的特征 151

9.8.2 CYP3A TDI体外筛选实验 151

9.8.3 失活速率（kobs）152

9.8.4 IC50变换 153

9.8.5 实施策略 153

9.9 CYP诱导 154

9.10 活性代谢物 155

9.10.1 体外定性分析 156

9.10.2 定量分析 156

9.11 结论及展望 157

10 药物研发中的渗透性及转运体模型 158

10.1 引言 158

10.2 渗透性模型 159

10.2.1 PAMPA 159

10.2.2 细胞模型（Caco-2细胞）159

10.2.3 P糖蛋白（Pgp）模型 160

10.3 转运体模型 161

10.3.1 完整的细胞 162

10.3.2 转染的细胞 162

10.3.3 爪蟾卵母细胞 162

10.3.4 膜囊泡 163

10.3.5 转基因动物模型 164

10.4 整合式渗透性转运体筛选策略 164

11 药物发现过程中血脑屏障（BBB）通透性的评估方法 166

11.1 引言 166

11.2 评估血脑屏障通透性的常用方法 167

11.3 脑内游离药物浓度的测定方法 168

11.3.1 体内脑PK与体外脑匀浆结合的联合研究 168

11.3.2 脑脊液（CSF）药物浓度替代脑内游离药物浓度的应用 169

11.4 血脑屏障渗透性的研究方法 170

11.4.1 原位脑灌注实验 170

11.4.2 高通量PAMPA-BBB方法 171

11.4.3 亲脂性（LogD7.4）171

11.5 Pgp外排转运的研究方法 171

11.6 结论 172

12 药物发现和开发阶段的蛋白结合测定技术 173

12.1 前言 173

12.2 概述 174

12.3 平衡透析法 176

12.4 超速离心法 177

12.5 超滤法 178

12.6 微透析 178

12.7 光谱学方法 179

12.8 色谱法 180

12.9 结论 180

13 反应表型鉴定 184

13.1 简介 184

13.2 初步研究 185

13.2.1 清除机制 185

13.2.2 选择合适的体外研究体系 186

13.2.3 底物浓度 186

13.2.4 孵育时间和蛋白浓度的影响 187

13.2.5 动力学常数Km和Vmax的测定 187

13.2.6 分析方法的发展 188

13.3 CYP酶反应表型鉴定 189

13.3.1 特异性化学抑制剂 189

13.3.2 抑制CYP酶抗体 191

13.3.3 CYP重组酶 192

13.3.4 CYP酶反应表型的相关性分析 194

13.3.5 CYP酶反应表型鉴定在药物发现与发展过程中的应用 195

13.4 非P450酶反应表型鉴定 195

13.4.1 FMOs 195

13.4.2 MAOs 197

13.4.3 AO 197

13.5 UGT酶共轭反应表型鉴定 198

13.5.1 UGT酶反应表型鉴定的初步讨论 198

13.5.2 UGT酶反应表型鉴定的实验方法 199

13.5.3 化学抑制剂在UGT中的应用 200

13.5.4 UGT酶反应表型鉴定的相关性分析 201

13.6 其他结合反应的反应表型鉴定 202

13.7 反应表型鉴定的整合和DDI效应的预测 202

13.8 结论 203

14 快速可靠的CYP酶抑制实验 205

14.1 引言 205

14.2 在药物发现和开发阶段的CYP酶抑制实验 207

14.3 使用单个底物进行HLM可逆CYP酶抑制实验 209

14.3.1 底物和特异性抑制剂的选择 210

14.3.2 孵育条件的优化 211

14.3.3 孵育程序 212

14.3.4 LC-MS/MS分析 214

14.3.5 数据计算 214

14.4 使用多个底物进行HLMRI分析（鸡尾酒实验） 217

14.4.1 底物和特异性抑制剂的选择 217

14.4.2 孵育的优化 217

14.4.3 孵育程序 217

14.4.4 LC-MS/MS分析 220

14.4.5 数据计算 220

14.5 时间依赖性CYP酶抑制实验 220

14.5.1 IC 50位移实验 220

14.5.2 KI和Kinact测量 224

14.5.3 数据计算 225

14.6 总结和未来方向 226

15 药物研发中评价酶诱导作用的方法和策略 228

15.1 引言 228

15.2 基于基因调控水平的诱导作用 229

15.3 计算机模拟方案 229

15.3.1 基于模型的药物设计 229

15.3.2 计算机模型 230

15.4 体外方法 230

15.4.1 配体结合试验 230

15.4.2 报告基因实验 232

15.5 体外肝细胞和肝细胞样模型 234

15.5.1 基于肝细胞的实验 234

15.5.2 基于肝细胞样细胞的实验 235

15.6 基于细胞的评价诱导能力的实验技术 236

15.6.1 mRNA的定量 236

15.6.2 蛋白质定量 237

15.6.3 酶活性的评估 242

15.7 模型、模拟和风险评估 242

15.8 临床前物种中的诱导分析 243

15.9 注意事项 243

15.10 总结 244

16 用于研究药物代谢酶及转运体的动物模型 245

16.1 引言 245

16.2 药物代谢酶的动物模型 245

16.2.1 小节目标 245

16.2.2 用于研究DMEs在判定口服生物利用度中作用的动物模型 247

16.2.3 预测人类药物代谢和毒性的体内模型 250

16.2.4 用于研究DMEs调节的体内模型 252

16.2.5 预测人类基于诱导的DDIs的体内模型 255

16.2.6 用于预测基于抑制作用的人类DDIs的体内模型 256

16.2.7 研究DMEs在生理内环境和人类疾病中的功能的体内模型 257

16.2.8 总结 258

16.3 药物转运体的动物模型 258

16.3.1 小节目标 258

16.3.2 描述转运体在药物吸收中的特性的体内模型 259

16.3.3 用于研究脑渗透中转运体的体内模型 262

16.3.4 评价肝脏及肾脏转运体的体内模型 265

16.3.5 总结 268

16.4 结论与前景 268

17 乳汁排泄和胎盘转运研究 270

17.1 简介 270

17.2 影响胎盘转移和乳汁排泄的化合物特征 270

17.2.1 被动扩散 272

17.2.2 药物转运体 273

17.2.3 代谢 274

17.3 方案设计 275

17.3.1 胎盘转运研究 275

17.3.2 乳汁排泄研究 279

17.4 结论 285

18 用于ADME研究的人体胆汁采集 286

18.1 引言 286

18.2 生理学 286

18.3 胆汁数据的用途 287

18.4 胆汁采集技术 288

18.4.1 有创技术 288

18.4.2 无创技术 289

18.5 前景展望 293

C部分 分析技术

19 目前液相色谱质谱（LC-MS）的技术和局限性 297

19.1 引言 297

19.2 样品制备 298

19.3 色谱分离 299

19.4 质谱分析 300

19.5 离子化 300

19.6 MS模式与MS/MS或MSn模式的对比 302

19.7 质谱仪：单极和三重四级杆质谱仪 303

19.8 质谱仪：三维和线性离子阱 305

19.9 质谱仪：飞行时间质谱仪 306

19.10 质谱仪：傅里叶变换和轨道阱质谱仪 307

19.11 LC-MS在体外ADME定量研究中的作用 308

19.12 体内ADME定量研究 310

19.13 代谢产物鉴定 311

19.14 质谱检测组织成像 312

19.15 结论和未来方向 313

20 应用高精度质谱仪鉴定代谢产物 315

20.1 引言 315

20.2 高分辨率/高准确度质谱 315

20.2.1 线性离子阱质谱仪（LTQ-Orbitrap）316

20.2.2 Q-tof和三重飞行时间质谱仪 316

20.2.3 混合式离子阱飞行时间质谱（IT-tof）316

20.3 数据后处理过程 317

20.3.1 MDF 317

20.3.2 背景扣除软件 317

20.4 高分辨/高精确度质谱在代谢产物鉴定方面的应用 318

20.4.1 快速鉴定代谢不稳定的化合物的代谢产物 318

20.4.2 鉴定非常规代谢产物 321

20.4.3 鉴定活性代谢产物的结合物 325

20.4.4 非标记化合物临床样品中主要循环代谢产物的分析 327

20.4.5 代谢组学方面的应用 327

20.5 结论 328

21 加速器质谱（AMS）的应用 330

21.1 简介 330

21.2 生物分析方法学 331

21.2.1 样品预处理 331

21.2.2 AMS仪器 331

21.2.3 AMS分析 332

21.3 AMS在物质平衡和代谢物全谱分析中的应用 334

21.4 AMS在药动学中的应用 335

21.5 结论 338

22 标记化合物的代谢物谱 339

22.1 简介 339

22.2 放射性标记化合物的检测方法 340

22.2.1 传统检测技术 341

22.2.2 近代检测技术 341

22.3 AMS 347

22.4 腔内光电流光谱 351

22.5 总结 351

23 使用磁共振谱对微克级代谢物进行快速结构鉴定的方法 353

23.1 简介 353

23.2 方法 354

23.2.1 曲唑酮的肝微粒体孵育 354

23.2.2 HPLC分析及代谢物纯化 355

23.2.3 HPLC-MS/MS 355

23.2.4 NMR 355

23.3 曲唑酮及其代谢物 356

23.4 曲唑酮代谢物的生成及NMR样品制备 356

23.5 代谢物鉴定 357

23.6 流量探针和LC-NMR的方法比较 362

23.7 通过NMR谱进行代谢产物定量 363

23.8 结论 363

24 超临界流体色谱法 365

24.1 简介 365

24.2 背景 365

24.3 SFC仪器和总体考虑 366

24.3.1 SFC的检测器 367

24.3.2 SFC中流动相的使用 369

24.3.3 SFC中固定相的使用 370

24.3.4 SFC与其他色谱技术的对比 370

24.3.5 SFC的选择性 371

24.4 SFC在药物研发方面 373

24.4.1 SFC在药物和生物分子方面的应用 374

24.4.2 SFC在手性分离上的应用 376

24.4.3 SFC应用于高通量分析 378

24.4.4 制备分离 379

24.5 展望 380

25 色谱分离方法 382

25.1 引言 382

25.1.1 历史回顾 382

25.1.2 ADME研究对分离的需求 382

25.1.3 ADME研究中色谱技术遇到的挑战 383

25.2 液相色谱分离技术 384

25.2.1 ADME研究相关的液相色谱分离的基本实用原理 384

25.2.2 用于ADME研究的液相色谱的主要模式 386

25.2.3 手性液相色谱 389

25.3 样品制备技术 390

25.3.1 离线样品制备 390

25.3.2 在线样品制备 391

25.3.3 干血斑（DBS）392

25.4 高速LC-MS分析 393

25.4.1 超高压液相色谱（UHPLC）393

25.4.2 整体柱 394

25.4.3 熔融核硅胶柱 395

25.4.4 使用HILIC快速分离 396

25.5 正交分离 397

25.5.1 正交样品制备和色谱法 398

25.5.2 二维液相色谱（2D-LC）398

25.6 结论和展望 399

26 用于组织内药物分布研究的质谱成像技术 401

26.1 简介 401

26.1.1 用于ADMET研究的成像技术 401

26.1.2 质谱成像（MSI）技术的背景 402

26.2 MSI仪器 402

26.2.1 微探针离子源 402

26.2.2 质量分析器 405

26.3 MSI的工作流程 407

26.3.1 组织/器官切除后的制备和储存 407

26.3.2 组织切片和装载 408

26.3.3 组织切片制备、MALDI基质选择和沉积 408

26.3.4 空间分辨率：激光光斑大小和光栅步长间的关系 409

26.4 MSI在原位ADMET组织研究的应用 410

26.4.1 测定药物分布和作用部位 410

26.4.2 使用MSI进行全身组织切片分析 412

26.4.3 质谱成像技术与日俱增的分析物特异性 413

26.4.4 MSI中DESI的应用 416

26.5 结论 417

27 定量全身自显影技术（QWBA）在新药发现和开发中的应用 419

27.1 引言 419

27.2 仪器和材料 419

27.3 实验设计 420

27.3.1 放射性标记的选择 420

27.3.2 动物的选择 420

27.3.3 剂量的选择,配药和给药 420

27.4 QWBA实验步骤 421

27.4.1 包埋 421

27.4.2 全身切片 421

27.4.3 全身显影 421

27.4.4 放射性浓度定量 422

27.5 QWBA的应用 422

27.5.1 案例 1：药物传递至药理学靶标研究 422

27.5.2 案例 2：组织分布和代谢物谱研究 424

27.5.3 案例 3：组织分布和蛋白质共价结合 426

27.5.4 案例 4：大鼠组织分布及人体放射性剂量的推算 428

27.5.5 案例 5：妊娠大鼠胎盘转移及组织分布研究 435

27.6 QWBA的局限性 437

D部分 相关新技术进展

28 基因修饰小鼠模型在ADME研究中的应用 441

28.1 介绍 441

28.2 药物代谢酶基因修饰的小鼠模型 442

28.2.1 CYP1A1/CYP1A2 442

28.2.2 CYP2A6/Cyp2a5 443

28.2.3 CYP2C19 444

28.2.4 CYP2D6 444

28.2.5 CYP2E1 445

28.2.6 CYP3A4 445

28.2.7 细胞色素P450还原酶（CPR）446

28.2.8 谷胱甘肽S转移酶pi（GSTP）447

28.2.9 磺基转移酶1E1（SULT1E1）447

28.2.10 尿苷 5′二磷酸葡糖醛酸基转移酶1（UGT1）447

28.3 药物转运蛋白基因修饰的小鼠模型 448

28.3.1 P糖蛋白（Pgp/MDR 1/ABCB 1）448

28.3.2 多药耐药相关蛋白（MRP/ABCC）449

28.3.3 乳腺癌耐药蛋白（BCRP/ABCG2）450

28.3.4 胆盐出口泵（BSEP/ABCB11）451

28.3.5 肽转运蛋白2（PEPT2/SLC15A2）451

28.3.6 有机阳离子转运蛋白（OCT/SLC22A）451

28.3.7 药物多样性和排毒素1（MATE1/SLC47A1）452

28.3.8 有机阴离子转运蛋白（OAT/SLC22A）452

28.3.9 有机阴离子转运多肽 452

28.3.10 有机溶质转运蛋白α（OSTα）453

28.4 外源受体基因修饰的小鼠模型 453

28.4.1 芳基烃受体（AHR）453

28.4.2 孕X受体（PXR/NR1I2）453

28.4.3 组成型雄甾烷受体（CAR/NR1I3）454

28.4.4 过氧化物酶体增殖物活化受体α（PPARα/NR 1C1）455

28.4.5 维甲酸X受体α（RXRα/NR2B1）455

28.5 结论 455

29 多能干细胞模型在人类药物开发中的应用 457

29.1 引言 457

29.2 人类药物代谢及化合物消耗 457

29.3 人肝细胞的供给 458

29.4 人胚胎干细胞（hESCs） 458

29.5 人胚胎干细胞（hESCs）向类肝细胞（HLCs）的转化 458

29.6 人诱导多能干细胞（iPSCs） 459

29.7 CYPP450在干细胞衍生的类肝细胞（HLCs）中的表达 459

29.8 组织培养微环境 459

29.9 干细胞衍生的类肝细胞（HLCs）的培养 460

29.10 结论 460

30 ADME研究中的放射性同位素合成 461

30.1 背景及常规要求 461

30.1.1 美国食品药物监督管理局（FDA）指导原则 461

30.1.2 单剂量爬坡给药（SAD）和多剂量爬坡给药（MAD）后的第三个临床研究 462

30.1.3 ADME团队的组建 462

30.1.4 人体剂量预测 462

30.1.5 cGMP合成条件 462

30.1.6 单一共价键的形成 463

30.2 放射性合成的策略和目标 463

30.2.1 确定*合适用于人体ADME研究的放射性核素 464

30.2.2 在API代谢稳定位点标记放射性同位素 464

30.2.3 合成后期引入放射性标记 466

30.2.4 放射性标记试剂为限量试剂 467

30.2.5 考虑替代的标记试剂及策略 467

30.2.6 开发一锅法反应并减少纯化步骤 468

30.2.7 安全性考虑 468

30.3 制备和合成 469

30.3.1 划分接近cGMP要求的区域 469

30.3.2 清洗 469

30.3.3 玻璃容器 469

30.3.4 分析仪器的配备及校验 469

30.3.5 试剂及原料 469

30.3.6 预试验反应 470

30.3.7 放射性标记的正式合成 470

30.4 分析及产品放行 470

30.4.1 高效液相色谱分析方法学验证 470

30.4.2 正交高效液相色谱方法 471

30.4.3 液相色谱联用质谱分析 471

30.4.4 质子和碳 13磁共振（NMR）技术 471

30.4.5 测定高比活度API的比活度 471

30.4.6 高比活度API与临床级别非标记化合物的混合 472

30.4.7 测定低比活度API的比活度 472

30.4.8 其他需涉及的分析检测 472

30.4.9 确定使用日期及使用日期的延长 473

30.4.10 放射性药物产品的分析及放行 473

30.5 文件 473

30.5.1 质量保证部监管 474

30.5.2 传染性海绵状脑病/牛海绵状脑病的评估 474

30.6 总结 474

31 临床前体内研究中的剂型开发 475

31.1 简介 475

31.2 静脉注射途径中的制剂考察 476

31.3 口服、皮下和腹腔注射给药途径中的制剂考察 476

31.4 腹腔给药途径中特殊考量 477

31.5 提高溶解度 478

31.6 pH调节 478

31.7 潜溶剂的使用 481

31.8 络合作用 483

31.9 无定形态 483

31.10 提升溶解速率 484

31.11 毒理学实验中的制剂 484

31.12 物理化学性质的评估和时间 485

31.13 溶解度和稳定性的核心问题 485

31.13.1 溶解度 486

31.13.2 化学稳定性评估 486

31.13.3 物理和化学稳定性的检测 486

31.14 在早期的药物发现阶段,制剂识别的一般和快速方法 487

32 体外心律失常毒性试验 488

32.1 目标、原理和执行标准 488

32.2 试验系统和设计 489

32.2.1 金标准人工膜片钳系统 489

32.2.2 半自动系统 490

32.2.3 自动化系统 491

32.2.4 分离心肌细胞和稳转细胞系的比较 492

32.3 良好实验室规范（GLP）hERG研究 493

32.4 使用PATCHXPRESS进行的中等通量检测 494

32.5 hERG转运的非功能性和功能性检测 495

32.6 结论和前瞻 496

33 应用药代动力学/药效学（PK/PD）模型和转化成像生物标志物的靶向结合研究 498

33.1 引言 498

33.2 利用LC-MS/MS技术评估靶向结合 499

33.2.1 技术和实验设计的优缺点 499

33.3 基于LC-MS/NS的RO研究设计及其计算 500

33.3.1 样品分析 501

33.3.2 与传统方法的比较和验证 502

33.4 从吸收、分布、代谢和排泄（ADME）的角度,将靶向结合的数据应用于新药研发 503

33.4.1 药物暴露量测定 503

33.4.2 蛋白结合和非结合浓度 504

33.4.3 代谢和活性代谢物 506

33.5 LC-MS/MS在新型示踪剂研发的应用 509

33.5.1 使用LC-MS/MS表征多巴胺D2PET示踪剂雷氯必利 509

33.5.2 新型示踪剂的发现 510

33.6 非侵入性转化成像 511

33.7 结论和展望 516

34 RNA干扰技术在药物转运体及药物代谢酶研究中的应用 517

34.1 简介 517

34.2 实验设计 519

34.2.1 siRNA设计 519

34.2.2 siRNA生产方法 520

34.2.3 对照和转染技术选择 522

34.2.4 基因沉默效应检测 526

34.2.5 siRNA面临的挑战 531

34.3 RNA干扰技术在药物代谢酶和转运体研究中的应用 534

34.3.1 药物转运体 534

34.3.2 应用于药物代谢酶的沉默 544

34.3.3 应用于沉默核受体（NRs）545

34.3.4 应用于体内实验 546

34.4 总结 549

附录 药物代谢酶和生物转化反应 551

A.1 引言 551

A.2 氧化酶 553

A.2.1 P450 553

A.2.2 FMOs 555

A.2.3 MAOs 556

A.2.4 钼羟化酶（AO和XO）557

A.2.5 ADHs 557

A.2.6 ALDHs 558

A.3 还原酶 558

A.3.1 AKRs 558

A.3.2 AZRs和NTRs 559

A.3.3 QRs 559

A.3.4 ADH,P450和NADPH-P450还原酶 560

A.4 水解酶 560

A.4.1 环氧化物水解酶（EHs）560

A.4.2 酯酶和酰胺酶 561

A.5 结合反应（二相反应）药物代谢酶 561

A.5.1 UGTs 562

A.5.2 SULTs 562

A.5.3 甲基转移酶（MTs）563

A.5.4 NATs 563

A.5.5 GSTs 564

A.5.6 氨基酸结合 564

A.6 影响药物代谢反应的因素 565

A.6.1 种属和性别 565

A.6.2 药物代谢酶的基因多态性 566

A.6.3 联合用药和饮食 566

A.7 药代代谢反应 567

A.7.1 氧化反应 567

A.7.2 还原反应 571

A.7.3 结合反应 572

A.8 总结 574

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