[正版]创新药物研究基础与关键技术译丛 药物溶出试验 生物利用度和生物等效性 科学 应用及未来 药物溶出试验 药物研发从

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本书主要内容可以分为四大部分，第1部分为药物溶解和溶出的基本原理和应用，包括药物溶出试验的基本原理和基本应用（概述）、溶解度/溶出度/渗透性和分类系统、理解溶解力学（数学模型和模拟）、溶出试验方法（必要性是成功之母）；第2部分为药物溶出试验方法，包括药物系统溶出试验要点、药物剂型的生理相关溶出/释放试验方法开发、仿制药开发中的溶出试验（方法、要求和监管预期/要求）、溶出试验中的自动化（近期进展和持续挑战）、为制剂溶出试验制定基于临床治疗安全性的QC质量标准、生物类似药（仿制药的新兴领域-溶出试验的作用）；第3部分为生物利用度和生物等效性相关内容，包括生物利用度（BA）和生物等效性（BE）的基础和在制剂开发中的应用、生物利用度预测软件（是炒作还是现实）、成功的生物等效性研究（当前的挑战和可能的解决方案）、揭开从溶出度预测生物利用度的秘密；第4部分为溶出数据分析和体内外相关性，包括溶出/释放试验数据（曲线）的要求和监管预期、体外-体内相关性（IVIVC）面临的挑战、IVIVC在药物开发中的挑战和独特应用、超越指南-通过创造性的溶出数据解读来说服监管机构、基于溶出数据的制剂专利性（知识产权考量）。

《药物溶出试验、生物利用度和生物等效性：科学、应用及未来》全书共19 章，主要内容包括：药物溶解和溶出的基本原理和实际应用；药物溶出试验方法；生物利用度和生物等效性相关内容；溶出数据分析和体内外相关性等。
《药物溶出试验、生物利用度和生物等效性：科学、应用及未来》有助于药物研发从业人员更好地理解溶出试验的作用以及与体内生物等效性试验的相关性，从而更好地开展药物溶出试验，充分发挥体外溶出试验在药物研发中的作用，提高生物等效性试验的成功率。

无

第1章 药物溶出试验：基本原理和实际应用001
1.1 引言001
1.2 过去120多年的溶出科学002
1.3 溶出试验的基本原理004
1.4 影响溶出试验的因素005
1.5 药品生命周期：溶出的作用008
1.6 溶出试验：是灵丹妙药还是徒有其表? 009
1.7 本书的必要性010
1.8 总结011
参考文献011

第2章 生物利用度和生物等效性：制剂开发的基础和应用014
2.1 引言014
2.2 定义015
2.3 生物等效性试验：基础、进展和全球视角016
2.3.1 BA/BE研究设计018
2.3.2 样本量020
2.3.3 BE (接受)标准和统计学考量021
2.3.4 生物等效性研究：建模和模拟的作用023
2.3.5 BE的替代025
2.3.6 基于PD终点的和基于临床终点的BE评估026
2.3.7 监管要求028
2.4 当前的挑战和解决方案(对第14章的理解) 030
2.5 总结030
参考文献031

第3章 溶解度、溶出、渗透性和分类系统037
3.1 引言037
3.2 定义038
3.3 溶解度与溶解：哪一个是开发的关键? 039
3.3.1 溶解理论040
3.3.2 溶解度：药物开发的挑战! 043
3.3.3 增加溶解度：目的、理论和实际考虑! 047
3.4 溶出：固有溶出VS表观溶出047
3.4.1 溶出理论048
3.4.2 固有溶出与表观溶出049
3.5 渗透性与渗透(过程)：生物有效性的关键! 050
3.6 分类系统：理论与实用性考量! 051
3.7 总结053
参考文献053

第4章 溶出机制的理解：数学模型与模拟059
4.1 引言059
4.2 溶出机制：理论、假设和现实检验060
4.3 溶出理论/模型062
4.4 溶出机制(模型依赖法) 063
4.4.1 零级模型063
4.4.2 一级模型(Gibaldi-Feldman模型) 063
4.4.3 Makoid-Banakar模型063
4.4.4 Hixson-Crowell模型065
4.4.5 Higuchi模型065
4.4.6 Baker-Lonsdale模型066
4.4.7 Korsmeyer-Peppas模型066
4.4.8 Hopfenberg模型067
4.4.9 Gompertz分布模型067
4.4.10 El-Yazigi模型068
4.5 溶出机制(非模型依赖法) 068
4.5.1 Weibull分布模型068
4.5.2 统计平均时间模型069
4.5.3 其他基于统计回归的模型0694.5.4 序贯模型069
4.5.5 密度泛函理论(DFT) 070
4.6 溶出数学模型的相关性070
4.7 有目的的建模和模拟071
4.8 总结072
参考文献072

第5章 溶出试验方法：发明源自需求075
5.1 引言075
5.2 溶出试验方法的需求076
5.3 溶出试验方法077
5.3.1 溶出科学078
5.3.2 内在和表观溶出方法079
5.3.3 药典方法与监管视角的对比081
5.3.4 预测性试验方法和“生物相关性溶出”方法086
5.4 发明源自需求093
5.4.1 包括药物洗脱支架在内的控释注射系统093
5.4.2 口腔用药物制剂096
5.4.3 吸入产品099
5.4.4 半固体药物系统[包括透皮给药系统(TDDS)] 100
5.4.5 基于纳米技术的系统：纳米生物医药制剂102
5.4.6 其他104
5.5 永无止境的奋斗104
5.6 总结105
参考文献105

第6章 药物系统溶出试验的要点113
6.1 引言113
6.2 药物系统溶出试验的目的114
6.3 口服固体制剂114
6.3.1 常释/速释口服固体制剂115
6.3.2 调释口服固体制剂121
6.3.3 高端/创新调释口服固体制剂131
6.4 口服液体制剂1346.5 非口服制剂137
6.5.1 外用制剂137
6.5.2 注射剂145
6.6 基于纳米技术的药物递送系统149
6.7 保健品和天然产物150
6.8 结论：需要进行有目的溶出/释放试验! 152
参考文献153

第7章 溶出/释放试验数据（曲线）：要求、分析和监管预期161
7.1 引言161
7.2 学术探索162
7.3 早期开发163
7.4 药物开发阶段164
7.5 比较分析166
7.6 总结169
参考文献170

第8章 溶出试验自动化：近期进展和持续挑战173
8.1 引言173
8.2 溶出试验自动化：为什么要自动化以及什么需要自动化? 174
8.3 溶出试验自动化面临的挑战180
8.4 溶出试验自动化的未来展望180
8.5 总结182
参考文献182

第9章 体外-体内相关性：挑战的来源184
9.1 引言184
9.2 基本模型、方案和假设185
9.3 IVIVC的确定机制189
9.4 BSC和IVIVC 191
9.5 新药开发与仿制药开发中的IVIVC 192
9.6 局部/透皮给药系统中的IVIVC 193
9.7 非线性IVIVC 194
9.8 IVIVC预测误差的验证195
9.9 药品生命周期中的IVIVC：最终目标是什么? 195
9.10 总结196
参考文献197

第10章 药物制剂的生物相关溶出/释放试验方法开发200
10.1 引言200
10.2 BDM 开发的一般考虑201
10.3 口服给药系统201
10.3.1 胃肠(GI)生物相关因素模拟中的挑战：运动和流体力学203
10.3.2 口服给药系统的生物相关溶出介质204
10.4 吸入给药系统205
10.5 注射药物递送系统208
10.6 其他给药系统209
10.7 路线图209
10.8 总结211
参考文献211

第11章 生物利用度预测软件：虚拟还是现实！ 217
11.1 引言217
11.2 在药品开发中对模拟和预测的需求218
11.3 体内性能的模拟和预测：进退两难的境地! 220
11.4 生物利用度(BA)/生物等效性(BE)模拟软件：它们可以实现及不可实现的方面! 221
11.5 BA 预测软件潜在效用的局限性与价值226
11.6 总结227
参考文献227

第12章 IVIVC 在药物开发中的挑战和独特应用229
12.1 引言229
12.2 USP<1088>和美国 FDA 行业指南(1997)：操作挑战230
12.3 IVIVC的应用233
12.4 前瞻性IVIVC 234
12.4.1 背景235
12.4.2 过程235
12.4.3 应用237
12.5 回顾性IVIVC：监管机构问询的答复! 239
12.6 总结242
参考文献243

第13章 仿制药开发中的溶出试验：方法、要求和监管预期/要求246
13.1 引言246
13.2 仿制药开发过程：溶出试验的作用247
13.2.1 处方前研究248
13.2.2 原型处方249
13.2.3 前瞻性开发：以BE为目标的IVIVC! 250
13.2.4 预BE研究和正式BE研究251
13.3 仿制药系统：溶出的作用252
13.3.1 常见的PⅢ制剂———首仿申请252
13.3.2 PⅣ制剂253
13.3.3 探索505(b)(2)机会255
13.3.4 差异化产品和/或渐进式创新258
13.3.5 超级仿制药258
13.3.6 复杂仿制药259
13.4 仿制药：成品———溶出试验的作用260
13.4.1 暂时批准到最终批准：设置质量控制标准! 260
13.4.2 生物等效性豁免：全球性思考和视野! 260
13.4.3 监管问询与答复264
13.5 总结265
参考文献266

第14章 成功的生物等效性研究：当前的挑战和可能的解决方案！ 268
14.1 引言268
14.2 认识挑战和克服挑战的方法! 269
14.2.1 口服制剂271
14.2.2 窄治疗指数药物274
14.2.3 局部制剂275
14.2.4 经口吸入药物制剂280
14.2.5 复杂仿制药282
14.2.6 保健品和天然药物284
14.3 总结284
参考文献285

第15章 超越指南：通过创造性的溶出数据解读来说服监管机构291
15.1 引言291
15.2 监管指南：阅读与理解! 292
15.3 注册提交：前提和期望293
15.4 应对监管问询/缺陷：高效且令人满意的答复294
15.5 赢得申辩：成功的3C原则! 296
15.6 案例研究297
15.7 总结299
参考文献299

第16章 生物类似药：仿制药的新兴领域——溶出试验的作用301
16.1 引言301
16.2 仿制药、(生物)改良药和生物类似药302
16.3 监管审批流程(简要)：关注有效性! 303
16.4 溶解度和溶出试验的作用305
16.5 总结307
参考文献307

第17章 基于溶出度数据的药品可专利性：知识产权考量309
17.1 引言309
17.2 可专利性和专利程序(简介)：科学家的视角310
17.3 药品：可专利性和溶出试验的作用312
17.4 可专利性：双刃剑314
17.5 总结315
参考文献316

第18章 为成品溶出试验建立基于临床治疗安全的QC 标准317
18.1 引言317
18.2 关键质量属性(CQA)：体外溶出作为一项QC试验的作用318
18.3 药品临床性能：充分的或可预测的! 319
18.4 临床相关质量标准(CRS)：基础与挑战! 320
18.5 理想主义、实用主义与现实主义325
18.6 总结328
参考文献328

第19章 解开根据溶出预测生物利用度的秘密330
19.1 引言330
19.2 IVIVC的模型和目标331
19.3 从溶出预测生物利用度时遇到的挑战332
19.4 当下的工作进展334
19.4.1 数学建模：局限性和迷惑性334
19.4.2 BCS及其与制剂溶出性能的关系335
19.4.3 f1 和f2 参数的应用(或缺失) 335
19.4.4 溶出度数据库、机构推荐和药典各论336
19.4.5 溶出试验设备(选择对比!) 336
19.4.6 生物生理相关溶出介质的出现337
19.4.7 当下局面的遗漏之处338
19.5 未来的工作方向，前进之路中缺失的一环! 338
19.6 IVRT、IVPT、PBPK和PBAM 的出现340
19.7 总结342
参考文献342

中文版序
近三年，各个行业的研究和发展都受到了新冠疫情的影响，全球各业的专业人员则更加勤奋地在为人类的命运而战。与此同时，因为中国制药业正处于一个高速发展的阶段，国内大量的科研人员更希望能及时掌握世界上同行业内的相关信息资料。而世界上所有的制药专业人员们也都以各自力所能及的方式在努力地工作。
在这样的形势下，美国Wiley出版社在2022年初首次出版了由以研究药物溶出试验闻名的Umesh V. Banakar博士撰写的《药物溶出试验、生物利用度和生物等效性》一书。在Banakar博士自己为此书写的前言中，他尤其强调了溶出试验被大量地用于仿制药生物等效研究，等比例多剂量产品的免除生物等效性试验的申请，药物产品批准后进行的各类工艺改进，以及对药品安全性质询的回应。
本书能给药企的广大分析人员提供广泛的理论指导和全面的操作建议，对于国内的制药企业具有相当大的应用价值，也可对大学药学类专业教学提供实用经验。研如玉团队中年轻的制药研发同行慧眼独具，看到了此书的引进能够满足国内药企研发人员对溶出研究的迫切需要。整个业余翻译团队在当时较为困难的条件和复杂环境下，仅花了几个月的时间就将Banakar博士的这本新书翻译成文，即将付梓。
药物溶出试验用于测量片剂、胶囊剂、软膏剂等药物剂型中有效成分形成溶液的程度和速率。药物剂型的溶出度大小与其在人体内的生物利用度和能达到的治疗效果直接相关，因此对溶出度的数值测定也就至关重要。通过正确的测试方法所获得的药物溶出度数值可指导制剂处方改进，以及预判和推演真实临床结果。
文献上有记载的首次药物溶出研究是在1897年由Noyes和Whitney完成的，当时使用的是苯甲酸和氯化铅(Noyes A A，Whitney W R. The Rate of Solution of Solid Substances in Their Own Solutions. J Am Chem Soc，1897， 19， 930-934. DOI: 10.1021/ja02086a003.)。自此以后，各类有关药物溶出的文章层见叠出，但以溶出为主题的学术性书籍并不多。在以往有限的书籍中，Banakar博士也曾在1991年的 Informa Healthcare的“药物和制药科学”系列丛书中，出版过一本基于当时理论和要求的《药物溶出试验》，但现在出版的这本书则结合了当前的质量管理理念和科学要求，包含了多种BA/BE、IVIVC等模式下的相关溶出设计，因此更适合作为当前制药企业尤其是仿制药行业中制剂和分析人员的实际应用指导书。

曹家祥
2023年初秋
于石头县南泥湾



英文版序一
我很高兴你此刻阅读这篇文章，你一定对溶出科学有着浓厚的兴趣。在该领域将近30年的工作经历使我获益匪浅。我的相关工作始于VanKel技术集团，该集团先后归属于Varian公司和安捷伦科技。表面上看，溶出试验似乎是一个简单的试验。事实上，溶出试验相当复杂，且对制药行业至关重要。
我第一次见到Banakar博士是在1996年，适逢公司为我们客户发起了一个教育培训计划。当时我供职于一家溶出设备制造商，很清楚客户在寻求与溶出有关的实践和理论知识。正如我们所见，仅生产可靠的测量仪器是不够的，人们需要知道如何正确操作仪器和解释结果。这促使我们实验室服务业务部创建了一个教育培训计划。教员由公司内部员工担任，辅以各领域的专家。Banakar博士就是这些专家中的一员。他带给我们客户一定程度的专业知识，这些知识融合了他在大学的教学技能以及多年从业咨询的分析技能。
在那些日子里(显然是在COVID-19之前)，我们到世界各地举办研讨会。多年来，我们耗费大量时间游历于已成熟及发展中的市场，以试图对溶出进行“宣传”。我们发现，许多溶出分析员通常是在被要求进行溶出试验时才第一次了解溶出。因此，我们致力于用基础科学来补充他们的实践知识，这样他们就能更充分地了解为何及如何开展溶出试验，以及开展试验的复杂性。鉴于人们对众多研讨会给出的积极评价，我相信我们完成了目标。
关于为何及如何开展溶出试验，这本书已给出一个完整、全面和最新的综述。本书全面涵盖了溶出试验的基本原理、新药申请(NDA)和简略新药申请(ANDA)的方法开发、生物利用度及生物等效性。你的任务则是如何理解消化这些资料。在本书中，Banakar博士以一种浅显易懂并且可操作性强的方式来呈现这些基本细节。
我希望你能从本书中得到启迪，并找到你所寻找的答案。
祝你阅读愉快。

Allan Little先生
溶出系统市场部总监
安捷伦科技有限公司
美国加利福尼亚圣克拉拉市



英文版序二
大约25年前，我开始从事医药专利侵权诉讼的工作。对那些不甚了解专利法的人来说，这是一个结合了法律和科学的奇妙领域。在我早期接触的案件中，工作内容大多涉及缓释药物剂型。即使具有化学工程背景，相对来说我在该领域依然是个新手，仍然有很多东西要学。所幸在早期案例中，我与Banakar博士共事期间，学习了药代动力学(吸收、分布、代谢和消除)和体外-体内相关性(IVIVC)的原理，也成为了一个溶出技术能手。在上述这些课题领域，Banakar博士是再好不过的老师。他耐心且透彻地教给我许多这门科学相关的基本概念。在我接手的第一批专利诉讼案中，要求利用溶出曲线来定义药物缓释。Banakar博士花了很多时间让我搞清楚:桨法和篮法的细微差别，仪器的校准，溶出介质与体积、转速和其他溶出方法的重要性，溶出仪设置对获得稳定且可重现性结果的必要性，以及即使一些细微变化[如搅拌桨(篮)的晃动或溶出介质种类/体积的改变]也会影响这些结果。我当时沉迷于溶出科学且乐在其中。毫无疑问，Banakar博士可以解决所有问题。
后续案例又涉及一些新的概念，比如药代动力学。再一次地证明，Banakar博士仍是我最好的老师，他很快就把这些原理与我在化学工程中学到的平衡理论概念联系起来。我开始迷恋上药代动力学。伴随新案例又涉及药代动力学的新方面，我遇到了反卷积和IVIVC话题。我再次着迷于这些引人入胜的领域，以及Cmax、AUC、Cmin 的概念及它们在确定生物等效性方面的作用。Banakar博士在我工作生涯的每一步都陪伴着我，我将永远感谢他。
当我翻阅这本书时，脑中萦绕的是:对于在药物科学领域执业的专利律师来说，这将是一笔多么宝贵的财富! 无论是在诉讼案中，还是确定如何声明一项新发明的独特性，理解这些药学科学都是至关重要的。本书系统地以一种药学科学家易懂且实用的方式，向读者呈现了溶出试验从基本原理到先进技术，以及利用溶出试验预测体内生物利用度的科学和应用的相关复杂问题。最后，最值得一提的是，本书所涉及的内容正是有志于从事药物专利的人士所需要的。

Alan Clement先生
洛克律师事务所知识产权部主席
维西街200号布鲁克菲尔德广场
美国 纽约