[正版]类药性 概念 结构设计与方法 原著第二版 类药性基础理论 临床试验新药研发 创新药物 克服药物药代动力学 药学研

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新药研发的思路已由当初的聚焦于构效关系研究，转变为平衡构效关系和构性关系的双维度新型研究模式。本书系统、全面地阐述了类药性相关的基础理论和研究方法。在内容上，架构完整，在体系上，丰富全面，是当下不可多得的类药性专著。

本书为原著第二版，详尽介绍了药物发现与开发中的重要背景信息和关键概念。通过翔实的背景知识介绍和成功的药物研发实例，清晰阐述了如何克服药物的药代动力学、毒性和血脑屏障等技术障碍，以顺利发现可进入临床试验的新药，节省创新药物研发中的大量成本和时间。
本书可为药学领域的科研工作者和院校师生提供全面而有价值的指导。

白仁仁，杭州师范大学，教授。作为独立审稿人为European Journal of Medicinal Chemistry, Medicinal Chemistry, Molecules, Nutrients, Marine Drugs, Journal of Pain Research, Analytical Methods, Biomolecules, Current Organic Synthesis, Chinese Journal of Natural Medicines等期刊累积审稿170篇以上。曾获得Travel Award for National University of Singapore Pharmacy Medicinal Chemistry Symposium 2010，Publons Peer Review Awards 2018。

原著作者
邸力，辉瑞公司药物动力学、动力学与代谢研究部，知名药物动力学专家。
Edward H.Kerns，知名新药研发专家。

第1章 引言
1.1 药物发现中的类药性 001
1.2 本书的目的 002
思考题 003
参考文献 003

第2章 药物性质评估及良好类药性的优势
2.1 引言 005
2.2 候选药物性质优化的主要方面 005
2.3 药物发现与开发过程简介 007
2.4 良好类药性的优势 008
2.5 药物发现中的性质分析 012
2.6 药物发现中的类药性优化 013
思考题 013
参考文献 013

第3章 体内环境对药物暴露的影响
3.1 引言 015
3.2 给药方式 016
3.3 胃部环境 017
3.4 肠道环境 017
3.5 血流 022
3.6 肝脏 024
3.7 肾脏 025
3.8 血液-组织屏障 026
3.9 组织分布 026
3.10 药物手性的影响 026
3.11 体内药物暴露的挑战概述 027
思考题 028
参考文献 028

第4章 基于结构的类药性快速预测规则
4.1 引言 029
4.2 预测规则的一般概念 030
4.3 类药五规则 030
4.4 韦伯规则 031
4.5 瓦宁规则 032
4.6 金三角规则 032
4.7 其他预测规则 033
4.8 预测规则在化合物评估中的应用 035
4.9 预测规则的应用 036
思考题 036
参考文献 038

第5章 亲脂性
5.1 亲脂性基本原理 039
5.2 亲脂性的影响 040
5.3 亲脂性研究案例和结构修饰 042
思考题 047
参考文献 047

第6章 pKa
6.1 pKa基本原理 049
6.2 pKa的影响 050
6.3 pKa相关实例研究 052
6.4 优化pKa的结构改造策略 055
思考题 057
参考文献 057

第7章 溶解度
7.1 引言 059
7.2 溶解度的基本原理 059
7.3 溶解度效应 064
7.4 生理因素对溶解度和吸收的影响 071
7.5 改善溶解度的结构修饰策略 074
7.6 提高溶出度的策略 081
7.7 盐型 082
7.8 药物发现过程中的溶解度策略 085
思考题 086
参考文献 087

第8章 渗透性
8.1 引言 091
8.2 渗透性基础知识 091
8.3 渗透性的影响 097
8.4 渗透性的结构修饰策略 098
8.5 改善渗透性的策略 104
思考题 104
参考文献 104

第9章 转运体
9.1 引言 107
9.2 转运体基本原理 107
9.3 转运体的影响 109
9.4 外排转运体 113
9.5 摄取转运体 120
思考题 130
参考文献 131

第10章 血脑屏障
10.1 引言 135
10.2 脑内暴露的基本原理 135
10.3 药物脑内暴露对药效和药物开发的影响 141
10.4 药物结构与被动跨细胞BBB渗透性的关系 144
10.5 改善BBB渗透性的结构修饰策略 145
10.6 药物脑内暴露的实际应用 148
思考题 151
参考文献 152

第11章 代谢稳定性
11.1 引言 155
11.2 代谢稳定性的基本原理 156
11.3 代谢稳定性的影响 160
11.4 提高Ⅰ相代谢中CYP酶系代谢稳定性的结构修饰策略 162
11.5 Ⅱ相代谢稳定性的结构修饰策略 168
11.6 代谢稳定性数据的应用 170
11.7 手性对代谢稳定性的影响 173
11.8 CYP同工酶的底物特异性 174
11.9 醛氧化酶 177
思考题 180
参考文献 181

第12章 血浆稳定性
12.1 引言 185
12.2 血浆稳定性基本原理 185
12.3 药物血浆不稳定性的影响 186
12.4 提高药物血浆稳定性的结构修饰策略 188
12.5 血浆稳定性研究策略 190
思考题 194
参考文献 194

第13章 溶液稳定性
13.1 引言 197
13.2 溶液稳定性的基本原理 197
13.3 溶液不稳定性的影响 199
13.4 溶液稳定性的案例研究 200
13.5 提高溶液稳定性的结构修饰策略 202
13.6 溶液稳定性在药物发现中的应用 205
思考题 206
参考文献 206

第14章 血浆和组织结合
14.1 引言 209
14.2 药物在血浆中的结合 209
14.3 药物在组织中的结合 212
14.4 游离药物假说 212
14.5 与药物结合有关的口服药物的药代动力学原理 213
14.6 fu的有效应用 214
14.7 对PPB的误解和无效策略 214
14.8 与PPB和组织结合有关的最佳实践 216
思考题 218
参考文献 218

第15章 细胞色素P450抑制
15.1 引言 221
15.2 CYP抑制的基础知识 221
15.3 CYP抑制作用 225
15.4 CYP抑制案例研究 227
15.5 减弱CYP抑制的结构修饰策略 230
15.6 其他药物相互作用 231
15.7 药物相互作用的监管指南 232
15.8 CYP抑制的应用 232
思考题 232
参考文献 233

第16章 hERG钾通道的阻断
16.1 引言 235
16.2 hERG基础知识 236
16.3 hERG阻断效应 237
16.4 hERG阻断的构效关系 238
16.5 hERG的结构修饰策略 239
16.6 hERG阻断评估的应用 241
思考题 241
参考文献 242

第17章 毒性
17.1 引言 243
17.2 毒性的基本概念 243
17.3 毒性作用的分类 245
17.4 毒性作用的实例 248
17.5 体内毒性 251
17.6 药物发现中毒性研究的案例 251
17.7 药物发现中化合物的脱靶毒性规则 252
17.8 药物发现中化合物的cmax与体内毒性的关系 252
17.9 提高安全性的结构修饰策略 252
思考题 254
参考文献 255

第18章 结构鉴定与纯度
18.1 引言 257
18.2 结构鉴定和纯度分析的基本原理 257
18.3 结构真实性和纯度的影响 257
18.4 结构鉴定和纯度分析的应用 258
思考题 259
参考文献 259

第19章 药代动力学
19.1 引言 261
19.2 药代动力学参数 262
19.3 组织浓度 269
19.4 药代动力学数据在药物发现中的应用 269
19.5 药代动力学与药效学的关系 274
19.6 药代动力学的应用 274
思考题 275
参考文献 275

第20章 先导化合物的性质
20.1 引言 277
20.2 先导化合物的性质 277
20.3 模板性质的保留 278
20.4 苗头化合物的性质分类 279
20.5 基于片段的筛选 280
20.6 配体的亲脂性效率 281
20.7 结论 282
思考题 282
参考文献 283

第21章 药物发现中的类药性整合策略
21.1 引言 285
21.2 尽早开展类药性评估以确定先导化合物及其结构改造计划 285
21.3 快速评估所有新化合物的类药性 286
21.4 构性关系研究 286
21.5 生物活性与类药性的平行优化 286
21.6 通过单项性质评估以进行特定结构修饰 287
21.7 通过复杂的性质测试进行决策和人为建模 287
21.8 应用类药性数据改善生物实验 287
21.9 通过定制的测试解答特定的研究疑问 287
21.10 药代动力学研究不充分的根本原因 288
21.11 使用人源材料进行体外测试以预测体内性质 288
思考题 288
参考文献 288

第22章 评估类药性的方法：一般概念
22.1 引言 289
22.2 熟悉ADMET测试及与ADMET专家协作的重要性 289
22.3 选择关键性质进行评估 289
22.4 使用具有相关性的检测条件 289
22.5 性质数据的易得性 290
22.6 成本效益比的评估 290
22.7 采用经过良好验证的分析测试 291
思考题 291
参考文献 291

第23章 亲脂性研究方法
23.1 亲脂性的计算机预测方法 293
23.2 亲脂性的测试方法 296
23.3 深入的亲脂性测定方法 298
思考题 299
参考文献 300

第24章 pKa研究方法
24.1 pKa基本原理 303
24.2 pKa的计算机预测方法 303
24.3 pKa测试的实验方法 305
思考题 308
参考文献 308

第25章 溶解度研究方法
25.1 引言 311
25.2 溶解度的计算预测 311
25.3 溶解度预测软件 312
25.4 动力学溶解度测定方法 312
25.5 热力学溶解度测定方法 316
25.6 溶解度测定的个性化方法 318
25.7 溶出度的测定 319
25.8 DMSO中的溶解度 319
25.9 商业化CRO实验室提供的溶解度测定方法 319
25.10 溶解度测定策略 320
思考题 320
参考文献 321

第26章 渗透性研究方法
26.1 引言 323
26.2 渗透性的计算机预测 323
26.3 体外渗透性测试方法 324
26.4 渗透性的深度测试方法 332
26.5 渗透性在药物发现中的应用 333
思考题 334
参考文献 334

第27章 转运体研究方法
27.1 引言 339
27.2 转运体的计算机预测方法 339
27.3 体外转运体测试方法 340
27.4 转运体的体内测试方法 347
思考题 348
参考文献 348

第28章 血脑屏障研究方法
28.1 引言 351
28.2 BBB渗透性的测试方法 351
28.3 药物脑内结合和分布的测试方法 361
28.4 BBB渗透性和脑内分布测试方法的应用 367
思考题 367
参考文献 368

第29章 代谢稳定性研究方法
29.1 引言 373
29.2 代谢稳定性测定方法 373
29.3 代谢稳定性的软件预测方法 374
29.4 体外代谢稳定性测试方法 374
思考题 387
参考文献 387

第30章 血浆稳定性研究方法
30.1 引言 391
30.2 药物体外血浆稳定性的一般测试方法 391
30.3 体外血浆稳定性的低通量测试方法 392
30.4 体外血浆稳定性的高通量测试方法 393
30.5 血浆降解产物的结构解析 395
30.6 测试血浆稳定性的研究策略 395
思考题 396
参考文献 396

第31章 溶液稳定性研究方法
31.1 引言 399
31.2 溶液稳定性的测试方法 399
31.3 生物测试介质中的溶液稳定性研究方法 401
31.4 文献中pH溶液稳定性的研究方法示例 402
31.5 模拟胃肠液中的稳定性研究方法 402
31.6 鉴定溶液稳定性实验中的降解产物 403
31.7 深入评价药物发现后期的溶液稳定性 404
31.8 溶液稳定性评估策略 405
思考题 405
参考文献 406

第32章 CYP抑制方法
32.1 引言 407
32.2 计算机模拟CYP抑制的方法 407
32.3 体外可逆CYP抑制研究方法 408
32.4 体外不可逆CYP抑制检测方法 413
32.5 CYP抑制方法的应用 417
思考题 418
参考文献 418

第33章 血浆和组织结合的研究方法
33.1 引言 421
33.2 血浆蛋白结合的计算机预测方法 421
33.3 血浆蛋白结合的体外研究方法 422
33.4 红细胞结合 425
33.5 可提供蛋白结合率测试服务的合约实验室 425
思考题 426
参考文献 426

第34章 hERG研究方法
34.1 引言 429
34.2 hERG阻断的计算机预测方法 429
34.3 体外hERG研究方法 431
34.4 离体hERG阻断的测试方法 436
34.5 hERG阻断的体内测定——心电遥测技术 436
34.6 hERG阻断研究在药物发现中的应用 437
思考题 437
参考文献 437

第35章 毒性研究方法
35.1 引言 439
35.2 计算机模拟毒性预测方法 440
35.3 体外毒性研究方法 441
35.4 体内毒性研究方法 448
思考题 450
参考文献 450

第36章 结构鉴定和纯度分析研究方法
36.1 引言 453
36.2 用于结构鉴定和纯度分析的样品 454
36.3 结构鉴定和纯度分析方法的要求 454
36.4 结构鉴定和纯度分析方法的流程 455
36.5 阴性鉴定分析的跟踪 458
36.6 通用高通量结构鉴定和纯度分析方法示例 458
36.7 结构鉴定和纯度分析的案例研究 459
思考题 460
参考文献 460

第37章 药代动力学研究方法
37.1 引言 463
37.2 药代动力学研究的剂量 463
37.3 药代动力学研究中的采样和样品制备 464
37.4 LC/MS/MS分析 465
37.5 高级药代动力学研究 466
37.6 药代动力学数据示例 466
37.7 组织渗透 468
37.8 血浆或组织中游离药物的浓度 468
37.9 CRO实验室 468
思考题 468
参考文献 469

第38章 药代动力学性质的诊断和改善
38.1 引言 471
38.2 基于药代动力学表现诊断潜在的性质局限性 472
38.3 药代动力学不良性能诊断的案例研究 474
思考题 477
参考文献 478

第39章 前药
39.1 引言 479
39.2 根据不同的ADME过程和给药途径调整前药设计 480
39.3 通过前药策略改善溶解度 481
39.4 通过前药策略增强被动渗透性 483
39.5 通过转运体介导的前药策略增强肠道吸收 486
39.6 借助前药策略抑制代谢 488
39.7 靶向特定组织的前药 488
39.8 软药 489
思考题 489
参考文献 490

第40章 药物性质对生物测试的影响
40.1 引言 491
40.2 化合物不溶于DMSO的影响 493
40.3 DMSO低溶解度的解决策略 494
40.4 缓冲水溶液低溶解度的影响 494
40.5 缓冲水溶液低溶解度的解决策略 496
思考题 499
参考文献 499

第41章 制剂
41.1 引言 503
41.2 给药途径 503
41.3 药效导向的给药途径选择 505
41.4 制剂设计策略 506
41.5 药物发现中制剂的实用指南 512
思考题 514
参考文献 514

附件1参考答案 517

附件2主要参考书 535

附件3名词解释 537

中文版序一
药物发现的产出率始终是一个被广泛关注的焦点。虽然新药研发的成本和投入在逐年攀升，但获批新药的数量却并未明显随之增加。就传统意义而言，药物研发过程是由候选药物的效能所驱动的，与其性质无关。然而，这一局限的研究理念导致许多处于开发阶段的候选药物都不具备良好的类药性，大大降低了新药研发的成功率，进一步推高了药物研发的成本。
近年来，新药研发的策略正在发生改变，对候选药物也提出了越来越苛刻的要求。一个候选药物必须在发挥理想药效的前提下，具备良好的类药性，才可能被推进至临床研究。换言之，新药研发的思路已由最初的聚焦于构效关系研究，转变为平衡构效关系和构性关系的双维度新型研究模式。良好的类药性并非一个简单的数值范围，而是多个关键参数的平衡关系，其中包括溶解度、渗透性、半衰期、清除率、生物利用度、化学稳定性、溶液稳定性、代谢稳定性、血脑屏障渗透性和毒性等众多至关重要的性质。任何一个关键性质的缺陷，都可能导致药物研发的失败。由此可见，类药性评价与活性筛选同样举足轻重。这也要求研究人员不仅需要在新药研发的各个环节中评估化合物的类药性，甚至有必要在化合物合成之前，即借助虚拟类药性筛选预测其类药性是否满足既定标准，以帮助科研人员节省宝贵的实验资源，发现高质量的临床候选药物。
由谢恬教授主审、白仁仁教授主译的《类药性：概念、结构设计与方法》很好地满足了新药研发的需求，详细阐述了类药性相关的基础理论和研究方法，是一本对新药研发具有重要意义的难得译著，也是目前有关类药性较系统、全面的专著。本书内容架构独特，知识体系完备，不仅逐一介绍了不同类药性质的原理和背景知识，还详细列举了相关性质的经典测定方法，以及如何开展针对性的结构修饰，优化具有缺陷的类药性质。书中数百幅的彩色图表使得高深的理论变得生动形象，非常易于读者学习和掌握。译者和主审结合自身全面的专业技能，高质量地完成了本书的翻译。
本书配有丰富的章节习题和参考答案，可作为药学、药物化学等专业师生的实用教材，也可作为新药研发科研人员的重要参考专著。相信本书的出版将对我国的新药研发有所裨益，读者也一定能从书中有所领悟，更好地开展新药研发工作。

中国工程院院士
2021年3月


中文版序二
随着药物科技和产业的不断发展，药物的质量管理理念也在不断更新，先后经历了三个发展阶段：即第一阶段的质量源于检验，第二阶段的质量源于控制，以及目前第三阶段的质量源于设计（QbD）。而对于新药研发而言，其质量又何尝不是源于设计。在药物发现与开发过程中，相较于药物开发研究人员，药物发现研究人员需要承担更为重要的责任。因为只有在源头上设计出具有高活性，同时也具有理想类药性的化合物，才能为药物开发提供高质量的候选药物，提高药物研发的成功率。反之，如果直至药物开发阶段才发现候选药物的类药性缺陷，往往为时已晚，损失已经造成。因此，在药物研发过程中，获得优异的候选药物并将其开发上市固然是最大的成功；但尽早发现存在类药性缺陷的化合物并将其淘汰，避免其耗费有限的研究资源，也不失为另一种意义上的成功。由此可见类药性在药物研发中的重要性。
Lipinski“类药五原则”是最早提出的有关药物类药性的系统评价准则，即一个小分子药物往往需要具备以下性质：相对分子量 < 500、氢键供体数 < 5、氢键受体数 < 10、lg P < 5。由于每个原则中的参数值都是5的倍数，因此被称为“类药五原则”。如果某一化合物违背了其中2个及以上的原则，则该化合物将很难实现口服。目前，“类药五原则”已成为应用最广泛的类药性评价指标。但是，“类药五原则”也有其局限性，因此，必须系统学习类药性的全面理论知识才能发现具有理想的类药性的高质量候选药物。
由谢恬教授主审、白仁仁博士主译的《类药性：概念、结构设计与方法》一书是一本系统概述药物类药性及其应用的药学专著。本书以最少的复杂数学理论来介绍类药性的相关知识，内容通俗易懂，并重点关注类药性的实际应用。此外，书中还讨论了类药性在不良药代动力学性质判断、构效关系和构性关系研究、结构改造与优化等方面的重要策略。药物研发必须借助于对类药性的理解与把控，对诸多因素进行有效且精细的整合与平衡，最终才有可能获得优异的候选药物并应用于临床研究。这正是本书对于新药研究的意义和价值所在。
本书可以作为药物化学、生物学和药理学相关研究人员及院校师生的实用参考书，成为新药研发人员的利刃，帮助他们更好、更高效地完成药物研发的各项工作。

中国科学院院士
2021年3月


中文版序三
欣闻《类药性：概念、结构设计和方法（第二版）》已被翻译成中文，并将由化学工业出版社出版。
本书第一版于2008年出版后，得到了同行和学生们的一致好评。看到本书能对读者有所帮助，我们倍感欣慰。2011年，钟大放教授将本书第一版翻译成中文。在随后的几年间，ADMET科学领域取得了许多重要的进展。因此，根据读者的反馈和意见，我们纳入了全新的内容，编著了《类药性：概念、结构设计和方法（第二版）》，并于2016年出版。第二版中主要的更新内容包括：①代谢酶在药物清除和药物相互作用中的关键功能；②转运体在药物处置和药物相互作用中的扩展作用；③对血浆蛋白结合的误解及游离药物假说；④克服血脑屏障限制并实现药物大脑暴露的策略；⑤提高ADMET测试准确性、精确度和动态范围的改进及全新的体外、体内研究方法；⑥有关改善药物性质结构修饰的最新实例和案例研究。
药物发现与开发已发展成为具有不同技术专长的科学家之间的复杂合作。同样，制药企业也已发展成为药物研究、开发和制造的全球合作。最近的研究态势也表明，必须加快新药研发的步伐，高效地研发出具有更好疗效和安全性的新药。《类药性：概念、结构设计和方法（第二版）》的中文版将为中国和全球其他从事药代动力学和安全性研究的药学专家提供积极的指导，也将有助于培育中国下一代的ADMET科学家以应对未来的全新挑战。
我们由衷地感谢白仁仁教授对《类药性：概念、结构设计和方法（第二版）》的精心翻译，很荣幸地看到他在翻译过程中所展现的出色专业知识。我们由衷地希望本书的中文版会得到读者的欢迎。

邸力（Li Di）
E.H.克恩斯（Edward H.Kerns）
2020年11月