醉染图书PK/PD建模实践 NONMEM软件入门97871215

章 定量药理学的应用 1

1.1 概述 1

1.2 稀疏数据分析的应用 2

1.3 定量药理学的影响 4

1.4 临床实例 5

参考文献 7



第2章 群体模型的概念及术语 9

2.1 概述 9

2.2 模型要素 10

. 个体模型 11

2.4 群体模型 12

2.4.1 固定效应参数 12

2.4.2 随机效应参数 13

2.5 个体间随机变异(L1)模型 16

2.5.1 加和型变异 17

2.5.2 比例型变异 17

2.5.3 指数型变异 18

2.5.4 针对个体间变异的来源进行建模 18

2.6 观测值中的随机变异(L2)模型 19

2.6.1 加和型变异 19

2.6.2 比例型变异 20

2.6.3 混合型变异 21

2.6.4 对数型误差模型

2.6.5 RV表达式与预测浓度之间的关系

2.6.6 RV大小的意义 25

2.7 估算方法 25

2.8 目标函数 26

2.9 贝叶斯估计 26

参考文献 26



第3章 NONMEM概述及NM-TRAN控制文件编辑 27

3.1 概述 27

3.2 NONMEM系统的构成 27

3.3 一般规则 29

3.4 控制文件的必需组件 30

3.4.1 $PROBLEM 30

3.4.2 $DATA 31

3.4.3 $INPUT 34

3.5 用NM-TRAN指定模型 34

3.5.1 为特定的PK模型调用PREDPP子程序 34

3.5.2 在$PK模块中指定模型 37

3.5.3 在$ERROR模块中指定残留变异 43

3.5.4 使用$PRED模块指定模型 47

3.6 以$THETA、$OMEGA和$SIGMA指定初始估算值 48

3.7 请求执行估算和相关选项 54

3.8 请求参数估算值的精度 59

3.9 控制输出 60

参考文献 62



第4章 数据集 63

4.1 概述 63

4.2 数据集的排列 64

4.3 数据集中的变量 67

4.3.1 TIME 68

4.3.2 DATE 68

4.3.3 69

4.3.4 DV 70

4.3.5 MDV 71

4.3.6 CMT 71

4.3.7 EV 72

4.3.8 AMT 73

4.3.9 RATE 74

4.3.10 ADDL 75

4.3.11 II 76

4.3.12 SS 77

4.4 灵活构建数据集以应用于各种替代模型 77

4.5 事件记录示例 77

4.5.1 指定时间的可选方式 77

4.5.2 输注和零级输入 78

4.5.3 ADDL的使用 79

4.5.4 稳态法 79

4.5.5 达稳态前后的样本 80

4.5.6 稳态方案中的计划外给药 80

4.5.7 给药间隔无规律的稳态给药 81

4.5.8 多种给药途径 82

4.5.9 多重因变量数据的建模 82

4.5.10 用于$PRED的数据集 83

4.6 给药和观测之外的内容 83

4.6.1 数据项 83

4.6.2 协变量随时间的变化 85

4.6.3 标题行的引入 85

参考文献 86



第5章 模型构建的典型流程 87

5.1 概述 87

5.2 分析计划 88

5.3 分析数据集的创建 89

5.4 数据集的质量控制 90

5.5 探索数据分析 91

5.5.1 EDA：群体描述 91

5.5.2 EDA：剂量相关的数据 94

5.5.3 EDA：浓度相关的数据 95

5.5.4 EDA：大数据集的注意事项 105

5.5.5 EDA：总结 107

5.6 基础模型的构建 107

5.6.1 标准模型诊断图及其解读 108

5.6.2 随机效应的估算 119

5.6.3 参数估算值的度(基于$COV步骤) 125

5.7 协变量评价 126

5.7.1 协变量评价方法 128

5.7.2 协变量选择的统计基础 128

5.7.3 表示参数-协变量关系的诊断图 130

5.7.4 协变量-参数关系的典型函数形式 133

5.7.5 中心化协变量效应 140

5.7.6 正向选择过程 143

5.7.7 全量模型的评估 148

5.7.8 反向剔除过程 150

5.7.9 协变量评价方法 151

5.8 模型的优化 152

附：的分析计划的内容 155

参考文献 156



第6章 NONMEM输出结果的解读 159

6.1 概述 159

6.2 输出文件的描述 159

6.3 NONMEM报告文件 160

6.3.1 NONMEM相关输出结果 160

6.3.2 PREDPP相关输出结果 161

6.3.3 计算过程的输出 161

6.3.4 目标函数值与参数估算值 163

6.3.5 协方差步骤的输出结果 167

6.3.6 输出结果 168

6.4 错误信息的解读与解决 168

6.4.1 NM-TRAN错误 169

6.4.2 $ESTIMATION步骤失败 170

6.4.3 $COVARIANCE步骤失败 170

6.4.4 PREDPP错误 172

6.4.5 类型的NONMEM错误 173

6.4.6 FORTRAN编译器或运行时错误 173

6.5 问题诊断的一般建议 174

附：混合模型代码示例 176

参考文献 177



第7章 个体参数值的应用 178

7.1 概述 178

7.2 贝叶斯理论和个体参数值 180

7.3 个体参数值的获得 182

7.4 个体参数值的应用 183

7.4.1 特定个体暴露量的估算 184

7.4.2 个体暴露量的组间比较 189

参考文献 190



第8章 模型评价的介绍 191

8.1 概述 191

8.2 内部验 191

8.3 外部验 192

8.4 预测能的评估 193

8.5 目标函数映 195

8.6 杠杆分析 198

8.7 自举法过程 200

8.8 可视化与数值预测检验过程 201

8.8.1 VPC过程 201

8.8.2 VPC结果的展示 202

8.8.3 数值预测检验过程 206

8.9 后预测检验过程 206

参考文献 207



第9章 自定义模型 209

9.1 概述 209

9.2 $MODEL 211

9.3 $SUBROUTINES 212

9.3.1 通用线模型(DAN5和DAN7) 213

9.3.2 通用非线模型(DAN6,DAN8,DAN9和DAN13) 214

9.3.3 $DES 215

9.4 一组示例 216

9.4.1 分数已定义的零级和一级吸收过程 216

9.4.2 分数未知的一级速率的序贯吸收 218

9.4.3 分数未知的零级和一级的并行吸收 219

9.4.4 分数未知的并行的一级吸收过程 221

9.4.5 零级速率输入至储库隔室 222

9.4.6 原药和代谢产物模型：微分方程 2

参考文献 225



0章 PK/PD模型 226

10.1 概述 226

10.2 在NONMEM中行D建模 227

10.3 $PRED 228

10.3.1 直接效应PK/PD模型示例：数据集包含PK浓度值 228

10.3.2 直接效应PK/PD模型示例：PK来自计算浓度 1

10.4 $PK 1

10.4.1 特定DAN (DAN1-DAN4和DAN10-DAN12) 2

10.4.2 通用DAN (DAN5-DAN9和DAN13)

10.4.3 PREDPP：效应隔室链式模型示例(PD写在$ERROR)

10.4.4 PREDPP：间接效应模型示例(PD写在$DES) 4

10.5 奇异型数据：非连续型数据的分析

10.6 PD模型的复杂

10.7 结果的表达

参考文献



1章 的基本原则 241

11.1 概述 241

11.2 计划 241

11.2.1 组成部分 242

11.2.2 输入-输出模型 242

11.. 协变量分布模型 246

11.2.4 试验执行模型 248

11.2.5 研究的重复 249

11.2.6 数据分析 250

11.2.7 运用进行决策 250

11.3 相关的注意事项 251

11.3.1 种子值 251

11.3.2 考虑参数不确定 252

11.3.3 限制随机效应或响应 252

附：11.1 输出例子 253

附：11.2 具有不同种子值的输出示例 254

附：11.3 带有参数不确定的 25

参考文献 259



2章 质量控制 260

12.1 概述 260

12.2 数据分析计划的质量控制 260

1. 分析数据集的创建 261

1..1 探索数据分析及其在数据集质量控制中的作用 262

1..2 数据收集中的质量控制 262

12.4 模型构建的质量控制 263

12.4.1 NM-TRAN控制文件的质量控制 264

12.4.2 作为质量控制的模型诊断图和模型评价步骤 265

12.5 质量控制记录文件 265

12.6 总结 266

参考文献 266



后记 268



英文索引 269



中文索引 273