[正版][按需印刷]现代肿瘤基因分子生物学(二版)

                                                    店铺公告

为保障消费者合理购买需求及公平交易机会，避免因非生活消费目的的购买货囤积商品，抬价转售等违法行为发生，店铺有权对异常订单不发货且不进行赔付。异常订单：包括但不限于相同用户ID批量下单，同一用户（指不同用户ID，存在相同/临近/虚构收货地址，或相同联系号码，收件人，同账户付款人等情形的）批量下单（一次性大于5本），以及其他非消费目的的交易订单。 温馨提示：请务必当着快递员面开箱验货，如发现破损，请立即拍照拒收，如验货有问题请及时联系在线客服处理，（如开箱验货时发现破损，所产生运费由我司承担，一经签收即为货物完好，如果您未开箱验货，一切损失就需要由买家承担，所以请买家一定要仔细验货）， 关于退货运费：对于下单后且物流已发货货品在途的状态下，原则上均不接受退货申请，如顾客原因退货需要承担来回运费，如因产品质量问题（非破损问题）可在签收后，联系在线客服。

第*章　肿瘤相关基因概论（１） 　第*节　概念与分类（１） 　第二节　作用机制（４） 　第三节　临床应用（５） 第二章　生长因子类癌基因（１０） 　第*节　成纤维细胞生长因子相关生长因子（１０） 　第二节　血小板衍生生长因子β链生长因子ｃ-ｓｉｓ（１４） 　第三节　原癌基因ｉｎｔ-２（１７） 　第四节　生长因子ｉｎｔ-１（１９） 　第五节　生长因子ＬＹＬ１（２３） 第三章　受体蛋白-酪氨酸激酶类癌基因（２８） 　第*节　癌基因ｅＲＢＢ家族（２８） 　第二节　癌基因ｃ-ｍｅｔ（４１） 　第三节　癌基因ｔｒｋ（４４） 　第四节　基因ＰＴＥＮ（４７） 　第五节　癌基因ｆｍｓ（４９） 第四章　非受体-酪氨酸激酶类癌基因（５３） 　第*节　ｃ-ｓｒｃ癌基因（５３） 　第二节　ｃ-ｙｅｓ癌基因（６２） 　第三节　ａｂｌ癌基因（６５） 第五章　无激酶活性受体蛋白类癌基因（７０） 　第*节　癌基因ｍａｓ（７０） 　第二节　癌基因ｍｒｇ（８１） 　第三节　癌基因ｃ-ｋｉｔ（８３） 第六章　膜Ｇ结合蛋白类癌基因（８８） 　第*节　Ｇ结合蛋白的结构和功能（８８） 　第二节　小Ｇ蛋白与肿瘤（８９） 　第三节　癌基因ｇｓｐ和ｇｉｐ２（９４） 第七章　胞质蛋白丝氨酸／苏氨酸激酶类癌基因（１０１） 　第*节　癌基因ｐｉｍ-１（１０１） 　第二节　癌基因ｃ-ｒａｆ（１０６） 　第三节　癌基因ｃ-ｍｏｓ和ｃ-ｃｏｔ（１１０） 第八章　胞质调节因子类癌基因（１１７） 　第*节　胞质调节因子Ｃｒｋ（１１７） 　第二节　胞质调节因子Ｄｂｌ（１２２） 　第三节　胞质调节因子ｅＩＦ-４Ｅ（１２５） 　第四节　胞质调节因子ＧＲＰ７８（１３１） 第九章　核转录因子类癌基因（１３７） 　第*节　核转录因子Ｍｙｃ（１３７） 　第二节　核转录因子Ｍｙｂ（１４２） 　第三节　核转录因子类癌基因（１４６） 第十章　病毒癌基因（１５８） 　第*节　ＳＶ４０病毒的Ｔ抗原基因（１５８） 　第二节　人乳头瘤病毒Ｅ６／Ｅ７抗原基因（１６７） 　第三节　腺病毒Ｅ１Ａ／Ｅ１Ｂ基因（１７２） 　第四节　乙型肝炎病毒与肝细胞癌（１７７） 　第五节　丙型肝炎病毒与ＨＣＣ（１８０） 　第六节　ＥＢ病毒和淋巴瘤（１８３） 　第七节　人类疱疹病毒与Ｋａｐｏｓｉ肉瘤（１８４） 　第八节　ＨＴＬＶ-１和白血病（１８７） 第十一章　p53基因（１９２） 　第*节　ｐ５３的基因结构与突变（１９２） 　第二节　ｐ５３蛋白的转录调控作用（１９６） 　第三节　ｐ５３蛋白与肿瘤（２０３） 第十二章　pRB基因（２１０） 　第*节　ｐＲＢ基因的结构与功能（２１０） 　第二节　ｐＲＢ蛋白的转录调节作用（２１４） 　第三节　ｐＲＢ基因与肿瘤（２２４） 第十三章　多肿瘤抑制蛋白基因（２３０） 　第*节　ｐ１６蛋白（２３０） 　第二节　ｐ１５蛋白（２３８） 　第三节　ｐ１８蛋白和ｐ１９蛋白（２４１） 　第四节　ｐ２１蛋白（２４３） 　第五节　ｐ２７蛋白（２４５） 第十四章　WT-1基因（２４８） 　第*节　ＷＴ-１基因及蛋白质结构（２４８） 　第二节　ＷＴ-１基因表达的调节（２５０） 　第三节　ＷＴ-１蛋白的生物学功能（２５４） 第十五章　具有肿瘤抑制作用的基因（２６３） 　第*节　ＡＰＣ基因（２６３） 　第二节　ＤＣＣ基因（２６５） 第三节　ＮＦ１基因（２６７） 　第四节　ＲＥＴ基因（２６９） 　第五节　ＶＨＬ基因（２７０） 　第六节　ＬＫＢ１基因（２７２） 　第七节　ＢＲＣＡ１基因（２７４） 　第八节　ＣＨＤ５基因（２７６） 第十六章　肿瘤耐药基因（２８３） 　第*节　多药抗性基因（２８３） 　第二节　肿瘤的抗药性相关基因（２９２） 第十七章　肿瘤转移相关基因（３０３） 　第*节　肿瘤转移的阶段与机制（３０３） 　第二节　肿瘤转移促进基因（３０７） 　第三节　肿瘤转移抑制基因（３２２） 第十八章　肿瘤相关基因与反义技术（３３１） 　第*节　反义技术的原理（３３１） 　第二节　反义技术抑制肿瘤相关基因的表达（３３９） 第十九章　肿瘤相关基因与 RNAi技术（３４９） 　第*节　ＲＮＡｉ技术概况（３４９） 　第二节　ＲＮＡｉ技术对肿瘤相关基因的抑制（３５５） 第二十章　肿瘤相关基因与甲基化修饰（３６３） 　第*节　甲基化修饰的意义（３６３） 　第二节　甲基化修饰的酶类（３６９） 　第三节　肿瘤相关基因的甲基化修饰（３７４） 第二十一章　肿瘤相关蛋白与乙酰化修饰（３８３） 　第*节　乙酰化修饰的意义（３８３） 　第二节　乙酰化相关的酶类（３８５） 　第三节　肿瘤相关蛋白的乙酰化修饰（３９３） 第二十二章　肿瘤相关基因与 miRNA的调节（３９８） 　第*节　ｍｉＲＮＡ相关概念（３９８） 　第二节　ｍｉＲＮＡ对肿瘤相关基因的调节（４０２） 第二十三章　肿瘤相关基因与细胞凋亡（４１３） 　第*节　细胞凋亡的概念与机制（４１３） 　第二节　肿瘤相关基因与细胞凋亡的调节（４１６） 第二十四章　肿瘤相关基因与细胞自噬（４３２） 　第*节　细胞自噬的特点（４３２） 　第二节　细胞自噬与肿瘤（４３７） 　第三节　肿瘤相关基因与自噬调节（４４３） 第二十五章　肿瘤相关基因与细胞周期（４５０） 　第*节　细胞周期的调节（４５０） 第二节　肿瘤相关基因对细胞周期调节的影响（４５７） 第二十六章　肿瘤相关基因与肿瘤的发展（４６６） 　第*节　肿瘤相关基因与发癌阶段（４６６） 　第二节　肿瘤相关基因与促癌阶段（４７４） 　第三节　肿瘤相关基因与肿瘤的演进（４８０） 第二十七章　食管癌相关肿瘤基因（４８９） 　第*节　食管癌的概况（４８９） 　第二节　肿瘤基因与食管癌（４９２） 第二十八章　胃癌相关肿瘤基因（５０１） 　第*节　胃癌的概况（５０１） 　第二节　肿瘤相关基因与胃癌（５０１） 第二十九章　胰腺癌相关肿瘤基因（５１２） 　第*节　胰腺癌的概况（５１２） 　第二节　肿瘤基因与胰腺癌（５１２） 第三十章　肝癌相关肿瘤基因（５２４） 　第*节　肝癌的概况（５２４） 　第二节　肿瘤基因与肝癌（５２８） 第三十一章　结直肠癌相关癌基因（５３９） 　第*节　肠癌的概况（５３９） 　第二节　肿瘤基因与肠癌（５４１） 第三十二章　肺癌相关肿瘤基因（５５１） 　第*节　肺癌概述（５５１） 　第二节　肺癌相关肿瘤基因（５５３） 第三十三章　神经胶质瘤相关肿瘤基因（５６５） 　第*节　神经胶质瘤的概况（５６５） 　第二节　肿瘤基因与神经胶质瘤（５６７） 第三十四章　髓母细胞瘤相关肿瘤基因（５７７） 　第*节　髓母细胞瘤的概况（５７７） 　第二节　肿瘤基因与髓母细胞瘤（５８０） 第三十五章　甲状腺癌相关肿瘤基因（５９１） 　第*节　甲状腺癌相关癌基因（５９１） 　第二节　甲状腺癌相关抑癌基因（５９８） 　第三节　其他基因（５９９） 　第四节　展望（５９９） 第三十六章　眼部肿瘤相关基因（６０１） 第三十七章　喉癌相关肿瘤基因（６０８） 　第*节　喉癌的概况（６０８） 　第二节　肿瘤相关基因与喉癌（６０９） 第三十八章　鼻咽癌相关肿瘤基因（６３０） 第*节　鼻咽癌的概况（６３０） 　第二节　肿瘤相关基因与ＮＰＣ（６３２） 第三十九章　肾癌相关肿瘤基因（６４０） 　第*节　肾癌的概况（６４０） 　第二节　肾癌相关基因（６４２） 第四十章　膀胱癌相关肿瘤基因（６４８） 　第*节　膀胱癌的概况（６４８） 　第二节　肿瘤相关基因与膀胱癌（６５２） 第四十一章　前列腺癌相关肿瘤基因（６６３） 　第*节　前列腺的概况（６６３） 　第二节　肿瘤相关基因与前列腺癌（６６４） 第四十二章　乳腺癌相关基因（６７７） 　第*节　癌基因的激活（６７７） 　第二节　抑癌基因的失活（６７９） 　第三节　乳腺癌转移抑制基因（６８３） 　第四节　乳腺癌耐药相关基因（６８５） 　第五节　乳腺癌相关ｍｉＲＮＡ（６８６） 　第六节　端粒酶（６８７） 　第七节　结论（６８８） 第四十三章　卵巢癌相关肿瘤基因（６９１） 　第*节　卵巢癌相关致癌基因（６９１） 　第二节　卵巢癌相关抑癌基因（６９５） 第四十四章　宫颈癌相关肿瘤基因（７０１） 　第*节　宫颈癌概况（７０１） 　第二节　肿瘤相关基因与宫颈癌（７０８） 第四十五章　淋巴瘤的基因异常（７１５） 　第*节　基因异常的检测方法（７１５） 　第二节　淋巴瘤的分子遗传学异常（７１６） 　第三节　淋巴瘤细胞常见的分子生物学改变（７１７） 第四十六章　白血病相关肿瘤基因（７２６） 　第*节　白血病概述（７２６） 　第二节　肿瘤相关基因与白血病（７２７） 第四十七章　骨科肿瘤基因（７４５） 　第*节　骨科肿瘤的概况（７４５） 　第二节　肿瘤相关基因与骨科肿瘤（７４７） 第四十八章　黑色素瘤相关肿瘤基因（７５３） 　第*节　黑色素瘤的概况（７５３） 　第二节　肿瘤相关基因与黑色素瘤（７６２） 第四十九章　肿瘤相关基因与基因治疗（７７１） 第*节　癌基因和原癌基因的沉默治疗（７７１） 　第二节　肿瘤抑制基因表达的重建（７７２） 　第三节　肿瘤的免疫基因治疗（７７３） 　第四节　自杀基因疗法（７７４） 　第五节　抗肿瘤血管生成基因治疗（７７４） 　第六节　肿瘤多药耐药基因治疗（７７４） 　第七节　抗端粒酶疗法（７７５） 　第八节　多基因联合治疗（７７５） 　第九节　小结（７７６） 索引（７７９）

第*章　肿瘤相关基因概论 肿瘤相关基因（ｔｕｍｏｒａｓｓｏｃｉａｔｅｄｇｅｎｅ）包括癌基因（ｏｎｃｏｇｅｎｅ）、肿瘤抑制基因（ｔｕｍｏｒｓｕｐ-ｐｒｅｓｓｏｒｇｅｎｅ）及其他肿瘤相关基因（ｇｅｎｅｓｒｅｌａｔｅｄｔｏｏｎｃｏｇｅｎｅｓｉｓ）等。至２０１３年，台湾成功大学的肿瘤相关基因数据库已收录了６６２条肿瘤相关基因，包括２４６条癌基因、２６５条肿瘤抑制基因和１５１条其他肿瘤相关基因。肿瘤相关基因及其表达产物在肿瘤的发生、发展、治疗与预后中发挥着重要作用。肿瘤相关基因的研究进一步明确了肿瘤发生与发展的机制，为肿瘤的早期诊断及抗肿瘤治疗提供了新的靶位。 第*节　概念与分类 一、肿瘤相关基因的概念与分类 　　肿瘤相关基因主要包括癌基因、肿瘤抑制基因、肿瘤转移相关基因及肿瘤耐药相关基因 等。其中癌基因又可以分成两大类：一类是病毒癌基因，是指反转录病毒的基因组里带有可 使受病毒感染的宿主细胞发生癌变的基因；另一类是细胞癌基因，又称为原癌基因（ｐｒｏｔｏ- ｏｎｃｏｇｅｎｅ），是指正常细胞基因组中，一旦发生突变或被异常激活后可使细胞发生恶性转化 的基因。换而言之，在每一个正常细胞基因组里都带有原癌基因，但它不表现致癌活性，只 是在发生突变或被异常激活后才变成具有致癌能力的癌基因。肿瘤抑制基因是一类存在于 正常细胞中的、与原癌基因共同调控细胞生长和分化的基因，也称为抗癌基因或隐性癌基 因。肿瘤转移相关基因又进一步分为肿瘤转移促进基因和肿瘤转移抑制基因，其中表达产 物能够促进肿瘤的转移过程的基因称为肿瘤转移促进基因（ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ-ｅｎｈａｎｃｉｎｇｇｅｎｅ），而表达产物能够抑制肿瘤的转移过程的基因称为肿瘤转移抑制基因（ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ-ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ ｇｅｎｅ）。肿瘤转移的促进基因和肿瘤转移的抑制基因作用于肿瘤转移的不同环节。肿瘤耐 药相关基因主要是指ＭＤＲ-１基因，是指其表达的Ｐ-糖蛋白及其ＭＤＲ-相关蛋白（ＭＤＲ- ｒｅｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ，ＭＲＰ）的表达产生抗药性，谷胱甘肽-S-转移酶（ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ-S-ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，ＧＳＴ）基因、癌基因（ｃ-Ｈａ-ｒａｓ、ｂｃｌ-２、ｂｃｌ-ａｂｌ、ｅＲＢＢ-２、ｆｏｓ、ｊｕｎ和ＭＤＭ-２）、热休克蛋白（ｈｅａｔｓｈｏｃｋ ｐｒｏｔｅｉｎ，ＨＳＰ）、细胞因子（ＩＬ-６、ＴＧＦ、ＩＧＦ-Ⅰ和Ｌｒｐ）、药物代谢相关酶类及金属硫蛋白（ｍｅｔａｌ-ｌｏｔｈｉｏｎｅｉｎ-１，ＭＴ-１）等基因的表达引起对抗肿瘤化学治疗（简称为化疗）药物的耐药性。 二、癌基因的分类 至２０１３年，已发现超过２００个癌基因。其中细胞癌基因可大致分为生长因子类、酪氨 酸激酶类、无激酶活性受体蛋白类、膜Ｇ结合蛋白类、胞质蛋白丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶类、 胞质调节因子类和核转录因子类癌基因。 （一）生长因子类癌基因 部分癌基因编码产物具有生长因子（ｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ）的作用，因而称为生长因子类癌基 因。这些具有生长因子作用的癌基因，能够与细胞膜上相关的受体结合，将细胞外的刺激信 号传递到细胞内，促进细胞的增殖分裂过程。这种过程的生长因子刺激可导致正常细胞的 恶性转化。成纤维细胞生长因子（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ＦＧＦ）相关性生长因子癌基因ｉｎｔ-２／ｆｇｆ-３、ｈｓｔ／ｆｇｆ-４、ｆｇｆ-５，血小板衍生生长因子（ｐｌａｔｅｌｅｔｄｅｒｉｖｅｄｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ＰＤＧＦ）β链生长因子癌基因及ｉｎｔ-１等都属于这种类型，这些癌基因是生长因子类癌基因的代表。 （二）酪氨酸激酶类癌基因 具有膜结合功能的酪氨酸激酶类癌基因可以分为两大类。第*类可与细胞的内膜结 合，分子结构中具有细胞质膜位点，但却没有细胞外配体结合位点。这种癌基因蛋白的酪氨 酸激酶活性，只有当细胞的跨膜信号转导进入到细胞膜之内时才能发生变化，从而进一步影 响细胞内的信号转导。这类癌基因包括Ｓｒｃ酪氨酸激酶家族（Ｓｒｃｆａｍｉｌｙｏｆｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ，ＳＦＫ）中的ｌｙｎ、ｆｙｎ、ｌｃｋ、ｈｃｋ、ｆｇｒ、ｂｌｋ、ｙｒｋ、ｙｅｓ和ｃ-Ｓｒｃ９个成员与ＡＢＬ酪氨酸激酶家族中的ａｂｌ１与ａｂｌ２等成员。第二类则同时具有细胞外配体结合位点、跨膜位点及细胞质膜位点结构。因此，这类癌基因蛋白既可以接受细胞膜外配体的刺激信号，也可以将刺激信号跨膜转导，并进入到细胞质中。因此这类癌基因属于受体类，即受体蛋白-酪氨酸激酶类癌基因，包 括ｅＲＢＢ-２／ｎｅｕ、ｃ-ｍｅｔ、ｔｒｋ、ｆｍｓ、ｋｉｔ、ｒｅｔ、ｒｏｓ和ｓｅａ等。 （三）无激酶活性受体蛋白类癌基因 １９８６年，Ｙｏｕｎｇ等应用基因重组与真核细胞基因转移技术克隆了一种细胞癌基因，称为 ｍａｓ。对ｍａｓ基因及其表达产物进行研究证实，这是一种缺乏激酶活性的受体蛋白类癌基 因。癌基因ｍａｓ与一系列的感应受体（ｓｅｎｓｏｒｙｒｅｃｅｐｔｏｒ）类蛋白，如视蛋白（ｏｐｓｉｎ）、肾上腺素能受体（ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃｒｅｃｅｐｔｏｒ）和Ｋ物质受体（ｓｕｂｓｔａｎｃｅＫｒｅｃｅｐｔｏｒ）等有一定的结构同源性，与ｍａｓ相关基因（ｍａｓ-ｒｅｌａｔｅｄｇｅｎｅ，ｍｒｇ）和大鼠的一种Ｇ结合蛋白受体的同源性zui高。ｍａｓ与ｍｒｇ两种基因在功能上还有一定的相似。此外，ｃ-ｋｉｔ也是一个缺乏激酶活性的受体蛋白类癌基因。 （四）膜Ｇ结合蛋白类癌基因 结合蛋白是ＧＴＰ结合的一类蛋白质，是由一种分子质量为１０００００Ｄａ的可溶性膜蛋白 组成的，位于细胞膜的脂质双层中，这是由一类结构相似的蛋白质组成的一个蛋白质家族。 典型Ｇ蛋白是由α、β、γ３个亚单位共同构成的异源性聚体，其中Ｇα是Ｇ蛋白的主要功能 亚单位。目前分离到的α亚单位中的ＧｓＰ与ＧｉＰ都是膜Ｇ结合蛋白类的癌基因。另一类 Ｇ蛋白为小分子质量Ｇ蛋白，也称为小Ｇ蛋白，其分子质量在２００００Ｄａ左右。小Ｇ蛋白类 癌基因包括ｒａｓ与ｒｈｏ等。 （五）胞质蛋白丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶类癌基因 胞质蛋白丝氨酸／苏氨酸激酶是细胞内重要的信号转导递质。细胞接受细胞外的刺激 信号，再通过受体蛋白等跨膜蛋白的传递，通过与胞质中具有酶学活性的蛋白质相互作用， 将信号向下游转导、放大，对细胞的代谢、生长、分化及恶性转化过程进行调节。胞质蛋白丝 氨酸／苏氨酸蛋白激酶类癌基因包括ｐｉｍ-１、ｃ-ｒａｆ、ｃ-ｍｏｓ和ｃ-ｃｏｔ等。 （六）胞质调节因子类癌基因 胞质调节因子类癌基因的结构与功能差别很大，包括ｃｒｋ、ｄｂｌ和ｅＩＦ-４Ｅ等基因。Ｃｒｋ蛋 白与信号转导，不仅涉及ｃ-ａｂｌ对Ｃｒｋ蛋白的调节，以及与下游一些蛋白质的相互作用，而且 其蛋白质分子内部不同的位点之间也存在着相互作用。ｄｂｌ癌基因具有对正常细胞的恶性 转化功能，其转化作用机制主要是通过小分子Ｇ结合蛋白来实现的。ｅＩＦ-４Ｅ是细胞中转译 起始因子中的一种，与其他起始因子结合成复合物形式，改变ｍＲＮＡ二级结构，产生单链 ＲＮＡ区，便于核糖体的结合。ｅＩＦ-４Ｅ活性的调节，主要是一种翻译后的磷酸化修饰。ｅＩＦ-４Ｅ 的磷酸化修饰状态决定其活性状态。ｅＩＦ-４Ｅ的异常表达与正常细胞的恶性转化有关。 （七）核转录因子类癌基因 核转录因子类癌基因包括ｍｙｃ、ｍｙｂ、ｃ-ｊｕｎ、ｃ-ｆｏｓ等。细胞外刺激信号通过跨膜蛋白传 导进入细胞质，再经过细胞质蛋白因子到达细胞核中，对细胞核中转录因子蛋白的水平、磷 酸化修饰、构象变化、二聚体的形成等进行调节，从而诱导或抑制一系列基因的表达活性，对 细胞一系列的生物学过程产生重大影响。其中细胞核内转录因子接受信号转导，同时调节 决定细胞命运的基因表达，因而占有十分重要的地位。 三、抑癌基因 抑癌基因的产物能抑制细胞增殖、促进细胞分化和抑制细胞迁移，因此起负调控作用。 早在２０世纪６０年代，研究人员就将癌细胞与同种正常成纤维细胞进行了融合，所获杂种细 胞的后代只要保留某些正常亲本染色体就可表现为正常表型，但是随着染色体的丢失又可 重新出现恶变细胞。这一现象表明，正常染色体内可能存在某些抑制肿瘤发生的基因，它们 的丢失、突变或失去功能，可使激活的癌基因发挥作用而致癌。抑癌基因的发现是从细胞杂 交实验开始的，当一个肿瘤细胞和一个正常细胞融合为一个杂交细胞后，往往不具有肿瘤的 表型，甚至由两种不同肿瘤细胞形成的杂交细胞也非肿瘤型的，只有当这些正常亲代细胞失 去了某些基因后，才会形成肿瘤的子代细胞。由此人们推测，在正常细胞中可能存在一种肿 瘤抑制基因，阻止杂交细胞发生肿瘤，当这种基因缺失或变异时，抑瘤功能丧失，导致肿瘤生 成。而在两种不同肿瘤细胞杂交融合后，由于它们缺失的抑癌基因不同，在形成的杂交体 中，各自不齐全的抑癌基因发生交叉互补，所以也不会形成肿瘤。位于染色体１３ｐ１４的Ｒｂ 基因是第*个被发现和鉴定的抑癌基因，它是在研究少见的儿童视网膜母细胞瘤中发现的。 目前已发现的抑癌基因超过２００个，这些抑癌基因的产物主要包括：①转录调节因子，如 ＲＢ、ｐ５３；②负调控转录因子，如ＷＴ；③周期蛋白依赖性激酶抑制因子（ＣＫＩ），如ｐ１５、ｐ１６、ｐ２１；④信号通路的抑制因子，如ｒａｓＧＴＰ酶活化蛋白（ＮＦ-１）、磷脂酶（ＰＴＥＮ）；⑤ＤＮＡ修复因子，如ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２；⑥与发育和干细胞增殖相关的信号途径组分，如ＡＰＣ、Ａｘｉｎ等。 第二节　作用机制 细胞癌变是一个复杂的过程。仅从癌基因和抑癌基因的大量研究结果来看，这个过程 应包括癌基因的激活和抑癌基因的失活。在结肠癌中，可以发现癌基因Ｋ-ｒａｓ的点突变、１８ 号染色体长臂上抑癌基因ＤＣＣ的丢失、１７号染色体短臂上ｐ５３基因的突变或丢失。在乳癌 中也可以检测到ｃ-ｅＲＢＢ-２和ｃ-ｍｙｃ癌基因的扩增和高表达，同时也可检测到ｐ５３基因的突 变和丢失及Ｒｂ基因的丢失。在肺癌中可以发现ｃ-ｍｙｃ、Ｎ-ｍｙｃ的扩增和过量表达，同时也有 ｐ５３基因、Ｒｂ基因的改变。在胶质细胞瘤中也可以观测到ｅＲＢＢ-１、ｃ-ｍｙｃ、ｎｅｕ／ｅＲＢＢ-２、Ｎ-ｍｙｃ、ｒｏｓ、ｓｉｓ等癌基因的激活，也可以检测到ｐ５３基因的突变。在胃癌中，同样可以观测到 Ｈ-ｒａｓ的点突变、ｃ-ｍｙｃ的扩增和ｈｓｔ的重排，同时也存在ｐ５３基因的点突变。这些研究结果 都证明了癌基因激活和抑癌基因失活是肿瘤发生的重要原因。此外，肿瘤转移相关基因及 其表达产物在肿瘤的发展与转移过程中发挥着重要作用。 一、癌基因的激活 原癌基因不仅存在于肿瘤细胞中，而且广泛存在于正常细胞中。原癌基因蛋白不仅与 正常细胞的恶性转化过程有关，而且还与正常的生长、分化及死亡过程的调节有关。原癌基 因的表达及生物学活性如此广泛而重要，为什么大部分的细胞不发生恶性转化，而仅仅只有 少数细胞发展为肿瘤呢？换句话说，什么样的情况下原癌基因才能引起肿瘤呢？实际情况 是，原癌基因只有在其结构、表达水平或表达位置发生变化时才会导致细胞恶性转化的发 生。这就是癌基因的激活过程。原癌基因的激活有多种途径，主要激活方式有点突变、基因 重排、基因扩增等类型。 1.点突变　在基因的编码顺序上某一个核苷酸发生的突变称为点突变，点突变是癌基 因激活的重要方式。从膀胱癌细胞株Ｔ２４中克隆出的转化基因为ｃ-Ｈ-ｒａｓ癌基因；与正常的 ｃ-Ｈ-ｒａｓ原癌基因编码顺序的差异，仅是第３５位核苷酸由Ｇ变成了Ｔ。因此，ｃ-Ｈ-ｒａｓ编码的 ｐ２１蛋白第１２位氨基酸由甘氨酸变成了缬氨酸，细胞因此获得了转化能力。这种改变与多 种癌的因果关系已经查出。例如，乳腺癌、肺癌、肝癌、结肠癌、急性髓性白血病、神经母细胞 瘤等癌瘤细胞中均发现了ｒａｓ原癌基因的点突变。 2.基因重排　原癌基因中某一部分从一个位置移到另一位置可改变原癌基因的结构， 使原癌基因激活，这种改变称为基因重排。对ｔｒｋ癌基因与大肠癌、乳癌、乳头状甲状腺癌 的发生关系研究证明其即是基因重排的结果。在大肠癌、甲状腺肿瘤中可以发现ｔｒｋ激酶 区的结构未变，而ｔｒｋ蛋白的膜外部分或是易位改变或是发生了替换。基因重排使ｔｒｋ原癌 基因变成具有转化活性的癌基因。９０％的人慢性粒细胞白血病中也发现ｃ-ａｂｌ原癌基因的 易位。 3.基因扩增　某些原癌基因复制时可以由一个拷贝转变为多个拷贝。原癌基因拷贝 数的增加会导致基因产物的增加，从而引起细胞正常功能的紊乱。在神经母细胞瘤、小细胞 肺癌、网织细胞瘤中均可检测到Ｎ-ｍｙｃ基因的扩增。原癌基因的激活，导致细胞的生长调 控异常和癌变。在一个癌瘤细胞中，一般不止存在一种原癌基因的激活。多个原癌基因在 肿瘤发生的多个阶段上，相继或同时被激活。目前认为，在癌变过程中至少有两类原癌基因 被激活才能完成癌变过程。一类是使细胞产生不死性的癌基因，这类癌基因通常分布于细 胞核中，如ｍｙｃ癌基因等；另一类是使细胞迅速增殖、细胞表面形态和功能改变的癌基因， 这类癌基因通常分布于细胞质中，如ｒａｓ癌基因，在致癌过程中ｍｙｃ和ｒａｓ癌基因互补才能 使细胞恶变。总之，原癌基因的激活引起癌基因的高表达影响细胞的增殖分化，使正常细胞 在增殖速率和功能分化方面发生改变。因此，一个正常细胞就会变成一个转化细胞和癌 细胞。 二、抑癌基因与肿瘤的发生 正常细胞中存在抑癌基因，在被激活情况下它们具有抑制细胞增殖的作用，正常情况下 它们对细胞的发育、生长和分化的调节起着重要作用，这些基因由于甲基化、突变等各种原 因导致基因失活，或当其产物失去活性时，可导致肿瘤的发生和癌变。以凋亡相关蛋白激酶 （ｄｅａｔｈ-ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ，ＤＡＰＫ）基因为例，ＤＡＰＫ具有促细胞凋亡、抑制细胞黏附、抑制细胞迁移等作用，因而在肿瘤的发生、发展及转移中发挥重要作用。ＤＡＰＫ基因启动子甲基化是肿瘤发生的早期事件。ＤＡＰＫ基因启动子区ＣｐＧ岛的甲基化，会导致ＤＡＰＫ表达的 沉默，使一些凋亡信号不能通过ＤＡＰＫ诱导细胞凋亡，而使细胞有发展成肿瘤的可能性，这 被认为是肿瘤发生的早期事件。研究发现，在非小细胞性肺癌、肝细胞癌的血清中可检测到 ＤＡＰＫ基因启动子呈甲基化，而在正常对照组和良性疾病的血清中未检测到基因启动子甲 基化。 第三节　临床应用 肿瘤相关基因的研究对肿瘤的诊断与治疗具有重要意义。一方面，肿瘤相关基因的研究，为肿瘤的早期诊断提供理论与技术基础。另一方面，肿瘤相关基因的研究，为探索抗肿瘤治疗手段提供了相应的靶点和治疗方案。 一、肿瘤的基因诊断 1.肿瘤易感基因检测　单独遗传因素造成肿瘤的概率低于５％。肿瘤的发生主要是遗 传基因和环境因素共同作用的结果，其中遗传基因是内因，与人体是否具有肿瘤易感基因有 关。肿瘤易感基因检测就是针对人体内与肿瘤发生、发展密切相关的易感基因而进行的，它 可以检测出人体内是否存在肿瘤易感基因或家族聚集性的致癌因素，根据个人情况给出个 性化的指导方案。肿瘤易感基因检测特别适合家族中有癌症病例的人群，可以帮助这类人 群提前了解自身是否存在肿瘤易感基因。例如，对与Ｗｉｌｍｓ瘤相关的ＷＴ-１基因进行检测， 与遗传性非息肉性结肠癌相关的ｈＭＳＨ２和ｈＭＳＨ１基因进行检测。 2.肿瘤相关病毒检测　部分肿瘤的发生与病毒感染有关，因而检测这些相关病毒不仅 可探讨肿瘤和病毒的关系，而且可以找出肿瘤的易患人群。而核酸杂交技术与ＰＣＲ技术用 于病毒检测具有特异性强、敏感性高等特点。例如，对宫颈肿瘤相关的ＨＰＶ检测以及成人 Ｔ细胞白血病／淋巴瘤相关的ＡＬＴ病毒检测。 3.肿瘤的特异性基因改变检测　在部分肿瘤患者外周血循环ＤＮＡ中可检测到与原发 肿瘤细胞一致的分子细胞遗传学改变，如ｒａｓ基因突变、ｐ５３基因突变，ｐ１４ＡＲＦ、ｐ１６ＩＮＫ４、ＡＰＣ基因的异常甲基化、等位基因失衡、微卫星改变，ＤＮＡ免疫球蛋白重链重排，等等。某 些肿瘤血清／血浆ＤＮＡ已检测到了基因变化。部分肿瘤具有特征性染色体易位及相应融合 基因的肿瘤，这些分子表达谱已经被用作重要的诊断和鉴别诊断的依据，如对慢性髓性白血 病中ＢＣＲ／ＡＢＬ重排的检测等。但这些检测多处于研究阶段，尚未推广至临床常规检测。 4.肿瘤治疗相关基因检测　分子靶向治疗的实施首先需要通过免疫组织化学（ＩＨＣ） 和荧光原位杂交（ＦＩＳＨ）等肿瘤发生、发展的不同时期，可能涉及不同基因的不同变化形式， 而基因的变化及基因之间的信号传递与肿瘤临床治疗的敏感性密切相关，如果能在分子水 平对肿瘤基因变化提供指标，将对肿瘤的个体化和预见性治疗具有指导意义。此外，在肿瘤 治疗过程中，肿瘤细胞接触抗肿瘤药物后会产生多药耐药，这与肿瘤细胞表达ＭＤＲ-１基因 有关。化疗过程中ＭＤＲｍＲＮＡ表达逐渐升高，提示化疗反应敏感性会逐渐下降，因此用 ＰＣＲ方法检测ＭＤＲ-１基因及其转录表达产物对疗效判断有一定的辅助价值。 5.肿瘤的预后判断　肿瘤基因的突变、扩增及过表达等改变常与肿瘤的预后密切相 关。例如，Ｈｅｒ-２／ｎｅｕ扩增与乳腺癌、胃癌、卵巢癌发生密切相关；Ｎ-ｍｙｃ扩增与神经母细胞 瘤相关；微卫星不稳定性（ＭＳＩ）与胃癌、大肠癌、肺癌、肾癌、乳腺癌、白血病、子宫内膜癌等 多种肿瘤预后均有关。现已有部分研究探讨相关基因检测对疾病预后的判断价值。此外， 相关研究人员已开发肿瘤微转移灶检测基因芯片来达到肿瘤转移早期检测的目的。 二、肿瘤的基因治疗 目前，肿瘤基因治疗的主要途径包括：针对癌基因的基因治疗，针对抑癌基因的基因治 疗，免疫基因治疗，药物敏感基因（自杀基因）治疗，针对多药耐药基因的基因治疗，肿瘤血 管基因治疗等。 1.针对癌基因的基因治疗　细胞中原癌基因的表达受到严格控制。而原癌基因激活 后其功能处于异常活跃状态，不断地激活细胞内正性调控细胞生长和增殖的信号传递通路， 促使细胞异常生长。因此针对癌基因的基因治疗思路可以通过负作用于癌基因而发挥抗肿 瘤的作用。传统的针对癌基因的技术包括基因敲除、定点突变、反义核酸及核酶技术等。通 过ＲＮＡ干扰（ＲＮＡｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ，ＲＮＡｉ）技术进行的基因治疗是近年来研究的热点，且进展迅速。ＲＮＡｉ是由双链ＲＮＡ分子介导的序列特异性转录后基因沉默的过程，是双链ＲＮＡ分子 在ｍＲＮＡ水平上关闭相关基因表达的过程，是将反义序列导入癌细胞来拮抗癌基因的。 ＲＮＡｉ技术具有序列特异性、ｄｓＲＮＡ稳定性、沉默信号可传递性、高效性与ＲＮＡｉ效用浓度依 赖性的优点。以ｂｃｒ／ａｂｌ融合基因为例，该基因是定位于人染色体９ｑ３４上的ｃ-ａｂｌ基因与 ２２ｑ１１上的ｂｃｒ基因发生ｔ（９；２２）易位，使相应无关的基因发生融合而形成的，在慢性髓细 胞白血病发病中起着重要作用。研究人员采用ＲＮＡｉ技术成功地抑制了Ｋ５６２白血病细胞 中的ｂｃｒ／ａｂｌ融合基因ｍＲＮＡ的表达，增加了对Ｋ５６２白血病细胞凋亡的诱导作用。ＲＮＡｉ 技术为肿瘤基因治疗带来了新的希望，但从目前ＲＮＡｉ的研究现状来看，在哺乳动物中 ＲＮＡｉ并不能完全阻断基因的表达，尤其是异常高表达的基因，这促使人们去探索研究新的 更高效的ｓｉＲＮＡ表达载体体系。为了促进基于ＲＮＡｉ的基因药物进入临床研究和应用，大量 的研究已集中到提高ｓｉＲＮＡ分子的工业化生产能力、增加ｓｉＲＮＡ分子的稳定性、开发ｓｉＲＮＡ 药物的靶向传递系统等方面。

---

【图书基本信息】

---

书名：现代肿瘤基因分子生物学（第二版）
作者：成军
定价：198

---

【作者简介】

---

---

【读者对象】

---

---

【内容简介】

---

本书共49章，系统介绍了癌基因、肿瘤抑制基因及其他肿瘤相关基因的基础研究成果及zui新进展，并且根据传统的疾病系统分类，对各系统肿瘤的相关肿瘤基因的分子生物学内容进行了全面总结。同时，书中融入了编者实验室多年相关工作的成果。, 本书内容翔实、资料新颖，适合从事医学和生物学研究的科研工作者、研究生等参考。

---

1