[正版][正版]肿瘤个体化与靶向免疫治疗学 刘宝瑞 肿瘤学免疫学 肿瘤免疫治疗学新抗原发现与鉴定 肿瘤靶向肽制备 新

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肿瘤个体化与靶向免疫治疗学
	定价	78.00
	出版社
	版次
	出版时间	2017年06月
	开本	16
	作者	无
	装帧	圆脊精装
	页数	288
	字数
	ISBN编码	9787030533050

该书分为两部分：**部分除了兼顾免疫学基本知识系统的描述以外重点介绍*近3-5年来的*新进展，如新抗原的发现与鉴定、肿瘤靶向肽制备、新型单抗制备、DARPin靶向蛋白制备技术；第二部分为精心选择的已经用于人类肿瘤治疗的免疫学新的治疗模式，如新抗原为基础的肿瘤反应性T细胞治疗技术、工程化T细胞制备技术（TCRT、CART）与应用评价、双特异性抗体（BiTe）以及特异性基因敲除技术在肿瘤免疫治疗中的应用等。

**篇 肿瘤免疫基础知识与技术

**章 抗肿瘤免疫应答 3

1 抗肿瘤细胞免疫应答 3

2 抗肿瘤体液免疫应答 17

3 总结 20

第二章 树突状细胞 26

1 DC分类及生物学特性 26

2 DC抗肿瘤免疫机制 27

3 DC与肿瘤免疫逃逸 28

4 DC的临床应用 28

5 总结 30

第三章 肿瘤抗原 35

1 新抗原 35

2 病毒相关抗原 37

3 癌-睾抗原 38

4 肿瘤相关抗原 39

第四章 肿瘤免疫微环境 45

1 肿瘤免疫微环境组成及特点 45

2 免疫微环境重塑 50

第五章 肿瘤靶向肽 53

1 肿瘤靶向肽简介 53

2 肿瘤靶向肽分类 53

3 肿瘤靶向肽筛选 58

4 肿瘤靶向肽的应用 62

5 总结与展望 64

第六章 抗肿瘤单克隆抗体制备策略 68

1 基于动物免疫的抗体制备策略 68

2 基于体外筛选的抗体制备策略 71

3 人源抗体库筛选 73

4 转基因小鼠技术 74

5 新型抗体 75

6 总结与展望 75

第七章 DARPin技术 78

1 DARPin简介 78

2 DARPin的结构与特点 78

3 DARPin的制备技术 81

4 DARPin的应用 84

5 总结与展望 87

第八章 抗肿瘤免疫反应评价指标89

1 抗肿瘤免疫反应临床疗效评价89

2 抗肿瘤免疫反应检测指标 92

3 抗肿瘤免疫反应预测指标 99

4 总结与展望 100

第九章 实验小鼠模型 109

1 实验小鼠模型概述 109

2 普通型小鼠 109

3 免疫缺陷型小鼠110

4 免疫系统人源化小鼠 113

5 总结与展望 116

第二篇 肿瘤个体化与靶向治疗新策略

第十章 新抗原 123

1 新抗原概述 123

2 个体化新抗原筛选 125

3 MHCⅡ类分子限制性新抗原与CD4+T细胞 127

4 新抗原的应用 128

5 总结与展望 129

第十一章 TCR-T细胞治疗技术 133

1 TCR-T细胞治疗简介 133

2 TCR-T细胞治疗原理 133

3 TCR-T细胞治疗的技术流程 133

4 NY-ESO-1特异性TCR-T细胞治疗技术 136

5 个体化新抗原介导的特异性TCR-T细胞治疗技术139

6 总结与展望 141

第十二章 CAR-T细胞治疗技术 145

1 CAR-T细胞的结构与原理 145

2 四代CAR-T细胞的比较 147

3 CAR-T细胞的制备流程 147

4 CD19 特异性CAR-T细胞治疗技术 148

5 EGFRvⅢ特异性CAR-T细胞治疗技术 150

6 CAR-T 细胞治疗的安全性 151

7 总结与展望 151

第十三章 BiTE？免疫治疗技术 154

1 BiTE的技术原理 154

2 BiTE的制备流程 155

3 CD19/CD3双特异性抗体 155

4 BiTE在实体瘤中的治疗进展 156

5 总结与展望 157

第十四章 基因定点编辑技术 161

1 基因定点编辑技术概述 161

2 基因定点编辑技术原理 161

3 基因定点编辑技术的应用 164

第十五章 个体化肽疫苗 178

1 肽疫苗免疫治疗简介 178

2 个体化肽疫苗治疗方法的原理与优势 178

3 个体化肽疫苗库的构建 180

4 个体化肽疫苗的筛选 182

5 个体化肽疫苗治疗方法的临床疗效 182

6 总结与展望 186

第十六章 放疗与免疫治疗 191

1 放疗联合免疫治疗 191

2 放疗联合免疫治疗的理论基础 191

3 放疗联合免疫治疗的研究 194

4 放疗联合免疫治疗的关键问题探讨 198

第十七章 免疫卡控点单克隆抗体 204

1 CTLA-4抗体 205

2 PD-1抗体 207

3 PD-L1抗体 210

4 免疫卡控点抗体药物的联合应用 211

5 总结与展望 213

第十八章 纳米技术与免疫治疗 217

1 纳米载药系统的参数选择 218

2 纳米技术在免疫治疗中的应用 219

3 总结与展望 223

第十九章 血液微成分与免疫治疗 229

1 外泌体与免疫治疗 229

2 血浆游离核酸与免疫治疗 234

3 总结与展望 235

第二十章 中医药与免疫治疗 240

1 增强免疫细胞的抗肿瘤作用 240

2 调节肿瘤细胞的免疫应答 245

3 重塑免疫抑制微环境 247

4 总结与展望 252

第二十一章 溶瘤病毒 261

1 溶瘤病毒概述 261

2 溶瘤病毒抗肿瘤免疫反应 263

3 上市及进入Ⅲ期临床的溶瘤病毒 265

4 总结与展望 267

第二十二章 异基因细胞疗法 271

1 异基因CD19CAR-T细胞 271

2 异基因新抗原反应性T 细胞 273

3 其他来源的异基因免疫细胞 274

4 总结与展望 275

**篇 肿瘤免疫基础知识与技术

　　*近5～10年，人们对肿瘤免疫反应的认识有了突破性进展，在传统的免疫反应核心环节中几乎各个方面均有全新的认识。本篇在以下方面对相关内容予以了重点阐述。

　　**，对肿瘤抗原有了全新的认识：新抗原是抗肿瘤免疫治疗的主要靶点。经历了长时期的探索和不懈的努力，人们终于从肿瘤相关抗原和肿瘤特异性抗原的纠结中走了出来，发现能够发挥临床意义上抗实体肿瘤免疫效应的淋巴细胞，无论是肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）、嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）还是T细胞受体工程化T细胞（T cell receptor T cell，TCR-T），其作用多以突变基因产生的表位抗原肽为靶点而发挥作用。

　　第二，对免疫应答过程的认识更加清晰：从粗线条的免疫应答认识过程，已经发展到了双受体双信号模式，以及免疫细胞亚型的活化与应答过程，而且对免疫卡控点的认识也更加清晰。

　　第三，对肿瘤微环境的认识更加条理化：从免疫学的角度诠释微环境，影响抗肿瘤效果与哪些因素相关，以及如何突破。

　　第四，对免疫疗效指标的认识更加科学：传统上，临床疗效评价多源于细胞毒性药物临床试验中设计的指标。免疫学相关治疗引起的肿瘤变化有其自身规律，其疗效评价指标体系也应该符合这一需求。

　　第五，对免疫靶向制备技术予以清晰的表述：免疫学文献浩如烟海，而原创性科学研究是*令人瞩目的学术领域。本篇对肿瘤特异性抗原肽、抗体和特异性结合蛋白等三项制备技术进行简要介绍，旨在从源头上促进免疫抗肿瘤研究的进程。

　　综上所述，免疫学基础知识和源头实验技术的不断进步，不仅丰富了现代肿瘤免疫学理论，也为人们提供了一个登高望远的平台，有益于促进肿瘤个体化与靶向治疗技术的进步。

　　**章 抗肿瘤免疫应答

　　1抗肿瘤细胞免疫应答

　　1.1T淋巴细胞免疫应答

　　T淋巴细胞（T lymphocyte），简称T细胞，即胸腺依赖性淋巴细胞（thymus dependent lymphocyte）是机体获得性免疫的重要组成部分。T细胞具有显著的异质性，可分为表型及功能各异的多个亚群。不同亚群既具有各自的功能特点，又能够相互协作，在肿瘤免疫应答中发挥至关重要的作用。其中*重要的两种T细胞亚群为：对其他免疫细胞具有辅助作用的CD4+辅助性T细胞（helper T Cell，Th细胞），以及对肿瘤细胞发挥直接杀伤作用的CD8+细胞毒性T细胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL），两者在机体的抗肿瘤免疫应答过程中相互协同发挥作用。

　　1.1.1 T细胞的分类、亚群

　　T细胞是一个高度异质性的群体，依据分化程度、分子标志、功能特征等不同的分类方法，可分为不同的亚群。

　　1.1.1.1 根据所处的分化阶段分类

　　T细胞与血液中其他细胞一样，起源于造血干细胞。造血干细胞向“髓样干细胞”和“淋巴样干细胞”两个方向分化，两系干细胞进一步增殖、分化为前体细胞，其中淋巴样前体细胞（lymphoid precursor）是T细胞、B细胞和NK细胞共同的前体细胞。淋巴样前体细胞须进入胸腺，经过一系列有序的分化过程，才能发育为成熟的T细胞。在分化的不同阶段，根据不同的表面分子和功能特征，成熟的T细胞可被分为初始T 细胞（naive T cell，Tn）、效应T细胞（effector T cell，Te）和记忆T细胞（memory T cell，Tm）。初始T细胞是指已迁出胸腺但从未接受过抗原刺激的成熟T细胞。初始T细胞处于细胞周期的G0期，存活期短，CD45RA+、CD45RO-是初始T细胞的重要表型。近来研究发现，淋巴结归巢受体CD62L、趋化因子受体CCR7、CD27和CD28 等细胞表面分子及细胞活化标志CD44和HLA-DR也可用于初始T细胞的鉴定。初始T细胞尚不具有免疫效应，其主要功能是参与淋巴细胞再循环并识别抗原。在周围淋巴器官内，初始T细胞接受树突状细胞（dendritic cell，DC）提呈的抗原肽-主要组织相容性复合体（peptide-major histocompatibility complex，pMHC）复合物而活化，并进一步分化为效应T细胞和记忆性T细胞。

　　效应T细胞是行使免疫效应的主要细胞。效应T细胞不再参与淋巴细胞再循环，而是在趋化因子等细胞因子的作用下，迁移至炎症、肿瘤等靶组织发挥免疫效应。效应T细胞寿命短，绝大部分在免疫应答后期发生凋亡，仅有少量细胞存活下来并分化成记忆T细胞。

　　记忆T细胞寿命长，即使没有抗原和MHC分子的刺激，仍可存活数年甚至数十年。接受相同抗原刺激后，记忆T 细胞可迅速活化，介导增强的再次免疫应答。CD45RA-、CD45RO+是记忆T细胞的重要表型，记忆T 细胞还高表达黏附分子，如CD44，并参与淋巴细胞再循环。

　　1.1.1.2根据T细胞抗原受体双链构成分类

　　T细胞抗原受体（T cell receptor，TCR）分子是由两条肽链组成的异源二聚体结构，根据肽链构成不同，可将T细胞分为αβT 细胞和γδT 细胞（表1-1）。

　　表1-1 αβT细胞与γδT细胞的比较

　　1.1.1.3 根据表面分化抗原（CD）分类

　　早期胸腺细胞可同时表达CD4和CD8分子，而成熟的T细胞互斥性地表达CD4或CD8分子，可据此将T 细胞分为CD4+T细胞和CD8+T细胞。在外周淋巴组织中，CD4+T细胞占多数，为60%～65%，CD8+T细胞占30%～35%。

　　CD4+T 细胞识别由13～17个氨基酸组成的抗原肽，受自身MHCⅡ类分子限制，活化后，化为Th细胞，也有少数CD4+效应T细胞具有免疫抑制作用。

　　CD8+T 细胞识别由8～10个氨基酸组成的抗原肽，受自身MHCⅠ类分子限制，活化后，分化为CTL，具有细胞毒性作用，能够特异性地杀伤靶细胞。

　　1.1.1.4 根据功能特征分类

　　初始T细胞活化后，可进一步分化为效应T细胞。根据在免疫应答中效应的不同，T细胞可分为Th细胞、CTL和调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）。

　　（1）Th细胞：Th细胞均表达CD4分子，但并非CD4+ T细胞均为Th 细胞。未受抗原刺激的成熟CD4+T 细胞为Th0 细胞，Th0 细胞向不同亚群的分化受抗原性质、细胞因子和共刺激分子等不同因素的调控，其中*重要的影响因素是细胞因子的种类及多种细胞因子间的平衡。例如，胞内病原体、肿瘤抗原及抗原提呈细胞（antigen presenting cell，APC）产生的白细胞介素（IL）-12和干扰素（IFN）-γ诱导Th0细胞向Th1细胞方向分化；普通细菌、可性抗原及IL-4诱导Th0细胞向Th2细胞方向分化。另外，转化生成因子（TGF）-β、IL-4 和IL-10诱导Th0细胞向Th3细胞方向分化，TGF-β和IL-6诱导Th0细胞向Th17细胞方向分化，TGF-β 和IL-2 诱导Th0 细胞分化为Treg（图1-1）。

　　图1-1细胞因子对Th 细胞亚群分化的影响

　　1）Th1细胞：主要分泌Th1型细胞因子，包括IFN-γ肿瘤坏死因子（TNF）、IL-2等，它们能促进Th1 细胞增殖，同时抑制Th2细胞增殖，从而在细胞免疫中发挥作用。Th1 细胞主要介导局部炎症相关的免疫反应，是迟发型超敏反应中的效应细胞。Th1细胞参与IFN-γ和IL-2的分泌，从而增强巨噬细胞、NK细胞的吞噬、杀伤能力，并刺激CTL的增殖和分化。Th1细胞分泌的IFN-γ、TNF-α 相互协同可直接诱导靶细胞凋亡，也能促进炎性反应。

　　2）Th2细胞：主要分泌Th2型细胞因子，包括IL-4、IL-5、IL-10 和IL-13等，它们促进Th2细胞增殖，同时抑制Th1 细胞增殖，并辅助B 细胞活化，在体液免疫中发挥重要作用。Th2细胞的主要效应是辅助B细胞活化、增殖、分化成熟及诱导相应特异性抗体产生。Th2细胞分泌的IL-4和IL-5可诱导IgE生成和嗜酸粒细胞活化，故Th2细胞在变态反应及抗寄生虫感染中也发挥重要作用。

　　3）Th3细胞：主要分泌大量TGF-β，起免疫抑制的作用，也有人将其归入Treg亚群。

　　4）Th17细胞：以分泌IL-17而得名，分泌的细胞因子谱包括IL-17、IL-21、IL-22、IL-26和TNF-α等多种细胞因子。Th17 细胞是*早参与抗感染免疫应答的效应T细胞，对早期感染部位由固有免疫系统产生的急性炎症具有放大作用。

　　此外，还有Th9、Th22、Tfh等不同T细胞亚群，各亚群细胞互相制约、相互调节。分泌不同细胞因子的Th细胞亚群只是反映了这些细胞处于不同的分化和功能状态，这种状态并非一成不变，而在一定条件下可以互相转变。

　　（2）CTL：多种T 细胞亚群具有细胞毒性作用，其中CD8+CTL是机体发挥特异性细胞毒性作用的主要效应细胞，其特征表型为TCRαβ+ CD2+ CD3+ CD4- CD8+ CD28+。CTL主要以MHCⅠ类分子限制性的方式识别靶细胞表面的pMHC，发挥特异性杀伤靶细胞的作用，主要参与抗胞内病原体感染、抗肿瘤免疫及移植排斥反应。

　　（3）Treg：CD4+T 细胞的某些亚群具有显著的免疫抑制作用，称为Treg细胞。Treg细胞特征表型为CD4+CD25+FoxP3+。Treg细胞主要通过两种机制负向调控免疫应答：直接接触抑制靶细胞活化；分泌TGF-β 和IL-10等细胞因子抑制免疫应答。根据来源的不同，Treg细胞还可以进一步分为天然调节T细胞（natural Treg，nTreg）、诱导性调节T细胞（induced or inducible Treg，iTreg）和具有调节功能的其他T细胞亚群。

　　1.1.2 T细胞应答的基本过程

　　理论上，肿瘤抗原的加工和提呈可分为“内源性”和“外源性”两种途径。内源性抗原提呈途径即肿瘤细胞自身作为APC，胞内的内源性肿瘤抗原在蛋白酶体的作用下降解为能够被识别的肽段，在内质网与已合成的MHCⅠ类分子结合形成“抗原肽-MHCⅠ类分子复合物”，随后转移至细胞表面供CD8+T 细胞的TCR 识别（图1-2A）。外源性抗原提呈途径即由APC摄取外源性肿瘤抗原，经溶酶体降解为可被识别的肽段，在内质网与已合成的MHCⅡ类分子结合形成“抗原肽-MHCⅡ类分子复合物”，随后转移至细胞表面供CD4+T细胞的TCR识别（图1-2B）。由于肿瘤细胞往往具有抗原提呈机制的缺陷，如MHCⅠ类分子下调和缺失、抗原加工相关转运体（transporter associated with antigen processing，TAP）相关基因突变，而且在疾病早期阶段，肿瘤细胞自身的迁移（即转移）有限，所以在肿瘤免疫激活的早期阶段，初始CD4+和CD8+T 细胞的活化主要依靠APC在引流淋巴结部位的外源性肿瘤抗原提呈。DC 在上述过程中发挥至关重要的作用，一方面DC是已知功能*强的APC，也是唯一能够激活初始T 细胞的APC；另一方面，疾病早期阶段肿瘤细胞自身的迁移有限，而在局部引流淋巴结转移尚为阴性时，肿瘤原发灶往往已经有明显的DC浸润。DC同时表达MHCⅠ和MHCⅡ类分子，使其既能通过内源性途径向CD8+T细胞、也能通过外源性途径向CD4+T 细胞提呈抗原。另外，DC摄取的外源性抗原，也可由蛋白酶体降解，经TAP进入内质网与MHCⅠ类分子结合，从而被CD8+T细胞识别。这种外源性抗原循MHCⅠ类分子途径提呈给CD8+T细胞的非经典途径称为“抗原交叉提呈途径”（图1-2）。

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