音像遗传的(英)内莎·凯里(Nessa Carey) 著;贾乙,王亚菲 译

致谢
前言
章丑陋的蟾蜍和优雅的男人
第2章我们如何学会把球推上山
第3章我们以前所了解的生命
第4章我们现在所了解的生命
第5章为何同卵双胞胎会不接近一样
第6章父亲们的原罪
第7章生殖游戏
第8章战争
第9章X染色体的后代
0章信使不代表全部
1章与内部的敌人战斗
2章全在头脑中
3章走下斜坡
4章女王万岁
5章绿色
6章前方的路
词汇表

内莎·凯里(Nessa Carey)，免疫学学士、病毒学博士、人类遗传学博士后和分子生物学教授。她在生物技术和制药领域工作了13年，研究表观遗传学长达20年。复合型的学术背景使其比普通专攻一门的研究者具有更广泛的眼界，从女视角观察和描述问题使其著作更加细腻易于理解。
内莎·凯里为英国伦敦帝国学院客座教授，生物技术和药学，从事表观遗传学研究近二十年。

自孟德尔遗传定律被重新发现，诞生了经典遗传学。之后的一个世纪，围绕着基因的本质，基因如何决定表型的核心问题，产生了以中心法则为主线的分子生物学和基因组学。但生命世界充满了奥秘，基因并不决定一切，许多现象不能用基因决定表型的遗传学理论来解释。生物体从基因型到表型之间存在着复杂和精细的调控机制，这就是表观遗传学（Epigenetics）的研究范畴。如果说，基因组DNA序列包含了编码生灵万物的遗传密码，那么，表观遗传就决定了在个体发育及与环境生存互动过程中，如何使用遗传密码，产生不同的基因表达谱和表现型，以更好地适应环境变化。 《遗传的》是英作内莎？凯里撰写的一本有关表观遗传学的科普著作，由贾乙和王亚菲翻译，给中国读者。书中对表观遗传学的孕育、建立、发展的叙述，没有采用板着脸，严肃说教的方式，而是探索人们熟知的生物现象背后的科学问题，进行生动有趣的剖析。读者不但从中获得了新知识，也体验了阅读的乐趣，体会到科学研究的魅力。 一好的学读物，给予读者的不是一堆机械、生涩的科学概念，而是来自对生命世界问题的科学思考和探索，是一个承载历史而又面向未来的、能动的科学学科体系。在这方面，《遗传的》能帮读者在更深的层次和更广阔的背景上理解表观遗传学。本书对从事生命科学的同志和医学学生有极大帮。为此，我希望与大家分享这本好书。 ——白云，教授，博士生导师， 中国人民解放军第三军医大学遗传学教研室主任 前 言 遗传 DNA 有时候，当我们阅读生物学书籍时，会不由自主地认为“生物学”这三个字能够解释一切。例如，当2000年6月26日研究者宣布人类基因组测序全部完成时，人们做出的反应如下。 “我们今天正在学习上帝创造生命所用的语言。” ——美国总统，比尔？克林顿（Bill Clinton） “我们如今有希望达成医学方面任何曾有过的期望。” ——英国科学部长，塞恩斯伯里勋爵（Lord Sainsbury） “我认为成功绘制人类基因组图谱甚至比实现人类登月更伟大。这不仅是我们这个时代的杰出成就，更是人类历浓墨重彩的一笔。” ——迈克尔？德克斯特（Michael Dexter）， 威康信托会（The Wellcome Trust） 听着以上和类似的话语，你会有一种感觉，那就是在2000年6月以后，研究者应该可以放松一下了，因为关系到人类健康和疾病的大部分问题应该都可以简单地从基因图谱中得到。竟，我们已经掌握了人类的蓝图。我们现在所需要做的就是好好地理解这本说明书，然后再加上一些细节而已。 不幸的是，这些语句的论断都为时过早了。事实远没有那么简单。 我们一般把DNA（脱氧核糖核酸）作为一套模板进行理解，就像是工厂里生产汽车部件的模具一样。在工厂里，金属或塑料被上千次注入同一个模具里，于是，只要没有故障发生，会产出上千个一模一样的汽车部件。 但DNA并不是这样的。与说是模具，倒不如说像一个剧本。举个例子，想想《罗密欧与朱丽叶》（Romeo an Jet）吧，1936年乔治？丘克（George Cukor）导演了莱斯利？霍华德（Leslie Howard）和诺玛？希勒（Norma Shearer）主演的该剧的电影版。60年后，巴兹？鲁曼（Baz Luhrmann）则拍摄了由莱昂纳多？迪卡普里奥（Leonardo DiCaprio）和克莱尔？丹尼斯（Claire Danes）主演的另一部电影。这两版电影都是采用的莎士比亚（Shakespeare）的剧本，但两者看起来截然不同。相同的起点，不同的结果。 而这正是细胞阅读DNA中基因编码时所发生的事情。接近相同的剧本产出了不同的产物。这个事实对人类健康有着广泛的影响，如同我们稍后看到的案例研究一样。在这些案例中，请牢牢记住一点，这些人的DNA蓝图没有发生任何变化。他们的DNA并没有变化（突变），他们生命历程的改变是源于环境的影响。 奥黛丽？赫本是20世纪伟大的电影明星之一。时尚、优雅并拥有一副可爱的精致到几乎脆弱的骨架，她在《蒂凡尼的早餐》（Breakfast at Tiffany’s）中塑造的霍莉？戈莱特丽（Holly Golightly）的形象让她深入人心，甚至那些从来没有看过这部电影的人都有所耳闻。可令人吃惊的是，这个完美的美女却是由一个可怕的困境创造出来的。奥黛丽？赫本是第二次世界大战中荷兰饥饿冬天（Dutch Hunger Winter）事件的幸存者。该事件在她十六岁的时候结束，但其后遗症，包括身体的不健康状态，在她的余生一直困扰着她。 荷兰饥饿冬天，从1944年11月一直持续到1945年春天。这段时间西欧出现了严寒，使经过4年战争摧残的人民更加难以生活。而处于西方的荷兰因为正处于德国控制下而处境更糟。德国实行的粮食封锁导致荷兰人民口粮的严重不足。人们每天摄入的热量仅能达到每日正常需求量的30%。人们靠吃草和郁金香球茎充饥，并烧掉了能找到的每样家具来取暖，在绝望中苦苦求生。截止1945年5月恢复食品供应时，已有超过20 000人丧生。 而这段可怕的匮乏时期也创造了一个了不起的科学研究案例。荷兰幸存者的定义很明确，就是群体内所有人都在接近相同的时间里遭遇过一段时期营养不良的人群。因为荷兰拥有很好的医疗基础设施和医疗记录保存能力，流行病学家得以据此对饥荒造成的长期影响进行跟踪调查。而他们的研究结果是接近出乎意料的。 中们研究的个问题就是那个可怕的饥荒对当时已经在子宫内发育的儿童的出生体重的影响。结果显示，如果母亲在孕期一直营养良好，而仅仅在的几个月营养不良的话，她的孩子在出生时很可能体重偏低。而另一方面，如果母亲只在怀孕的头三个月营养不良（因为胎儿刚好出现在这个恐怖事件快结束时），但随后孕妇被精心喂养，那么她的宝宝很可能拥有一个正常体重。胎儿“追赶上”了正常的体重。 这一切似乎理所应当，并没什么稀奇，因为我们都知道胎儿大部分的体重是在怀孕几个月获得的。当流行病学家跟踪研究了这些群体的婴儿几十年后，他们有了令人惊讶的发现。那些出生就瘦小的婴儿一直保持着他们的瘦弱，其群体的肥胖率比一般人群显著降低。经过了40年或者更多的岁月后，这些人已经能够随意获取食物，但他们的身体却从没有跨越过原来营养不良的范畴。为什么会这样？这些早期的生活经历是如何持续影响这些人达几十年的？为什么即使生活环境恢复正常，这些人仍不能够回归正常呢？ 还有更令人吃惊的，那些母亲在怀孕早期经历饥荒后出生的孩子的肥胖率居然高于正常人群。而近的报告还表明，这些孩子的健康问题发生率也较高，包括某些心理方面。尽管这些人出生时看起来似乎是接近健康的，但在母亲的子宫中肯定发生过什么，而这，影响了他们以后几十年的生活。而且值得注意的并不是这个影响存在的事实，而是这个影响发生的时间。试想一下，一件发生在胎儿发育头三个月的事情（而当时的胎儿还很好小），居然会影响一个人的余生，这真是不可想象。 更离谱的是，其中一些效应似乎延续到了这个群体的子代，也就是那些母亲在怀孕期前三个月遭遇营养不良后生出的女儿的下一代。所以，那件怀孕中发生的事情甚至影响了他们孩子的孩子。这就提出了一个让人百思不得其解的问题，这些影响是如何传递给后代的呢？ 让我们先听听另一故事。精神分裂症是一种可怕的心理疾病，如果不及时治疗，可以接近摧毁罹患的人。患者会出现一系列症状，包括妄想、幻觉和难以集中精神。患有精神分裂症的人可能会变得无法区分“现实世界”和自己的幻觉构建的妄想世界。他们会失去正常的认知、情感和社会反应。很多人认为患有精神分裂症的人可能是暴力和危险的，但这保是可怕的误解。其实对于大多数患者来说事实并不是人们认为的那样，因为患这种疾病的人伤害的其实是他们自己。患有精神分裂症的人的几率比正常人要高50倍。 可悲的是，精神分裂症并不罕见。它在大多数和化中的发病率一般在0.5%到1%之间，也就是说，目前可能有超过5 000万的人正在经受这种疾病的摧残。科学家们很早就知道这种病有很强的遗传倾向。我们知道这一点是因为如果一对同卵双胞胎中的一个患有精神分裂症，那么他们的双胞胎有50%的可能也患该病。这个比例可比一般人群中的1％的风险高多了。 同卵双胞胎有着接近一致的基因组。而且他们还共享一样的子宫，通常情况下成长的环境也相似。所以我们对于同卵双胞胎中的一个得了精神分裂症而另外一个患病几率也很好高的事实并不惊讶。事实上，我们反而想知道为什么另一个的患病几率不是呢？为什么看起来接近相同的人居然会变得如此不同？一个人得了毁灭的精神疾病，但他的同卵双胞胎也患病呢？掷个硬币吧——正面得病，背面不得病。环境的改变似乎不是决定因素，即使它是，这些环境因素又如何将两个具有接近一样的基因组的人变得如此不同呢？ 下面是第三个案例。一个不到3岁的小孩经常被父母忽视和虐待。于是进行了干预并将其带离亲生父母，安置给寄养或领养父母。这些新的监护人很好地爱和珍惜这个孩子，并尽一切所能给他创造一个安全而充满感情的家。这孩子跟新的父母一起度过了整个童年和青春期，并长大成.人。 也许这个人随后的发展都很顺利。他长大后成为一个快乐的、稳定的、跟那些在童年时期没受过虐待的正常同龄人没有区别的人。但现实往往是残酷的。事实上，那些早年遭受虐待或忽视的儿童长大成年后的精神健康问题比一般人群要高很多。这些孩子长大后经常会出现抑郁、、吸毒和行为。 再一次，我们不得不问我们自己为什么。为什么要抹去幼儿时期受到的忽视或者虐待的影响会这么难？为什么那些发生在生命早期的阴影在数十年后仍具有显著的影响？在一些案例中，这些成年人接近没有再回忆过当年的创伤事件，但他们在余生中依然遭受着精神和情感上的折磨。 这三个案例研究从表面上看截然不同。个是关于营养的问题，尤其是胎儿的营养。第二个是关于同卵双胞胎出现不同表现的问题。第三个则是关于儿童期虐待导致的长期心理损伤。 但在很好基础的生物学水平上，三者是有联系的。这些都是表观遗传学的实例。表观遗传学是生物学领域具有的新学科。两个基因型接近相同的个体表现出的一些可以被我们衡量的不同表现型，就是表观遗传学。当很久以前发生的环境变化在长时间后仍对个体产生显著的生物学后续作用时，我们看到的就是表观遗传学效应。 我们身边每天都可以看到表观遗传学的现象。就像上面描述的案例一样，多年来科学家们已经确定了很多表观遗传学的例子。当科学家们谈论表观遗传学时，他们指的是所有那些单纯用遗传密码不能解释的现象——肯定还有什么东西在起作用。 下面是表观遗传学的一种科学描述，基因接近相同的个体间出现截然不同的表现的情况。当然，这种基因脚本和产出之间的不匹配不会无缘无故地发生，一定有什么机制在起作用。这些表观遗传学效应，肯定是源自某种物理变化基础的，而这些变化就发生在构成我们身体细胞的多得无法的分子中。这就引出了我们了解表观遗传学的另一种方法——分子描述。在这个模型中，表观遗传学可以定义为一种对我们遗传物质的修饰，它能够改变基因开启或关闭的方式，但并不对基因序列本身进行改变。 尽管对“表观遗传学”的定义让人有点糊涂，但这其实仅仅是对同样一件事物在两个层次上的阐述。这有点像我们通过放大镜来看一张旧报纸上的图片时，会看到这些照片实际上是一个个色素点构成的。如果我们没有通过放大观察这些图片，我们可能永远都不会知道这些每天都不一样的报纸上的照片是怎么构成的。另一方面，如果我们仅用放大镜来观察而不是退后一点来个总体观，我们则只能看到这些色素点而根本看不到那些绚丽的图片。 当我们次意识到表观遗传学的非凡杰作时，生物学的就已经开始了。我们不仅仅能看到那张报纸上的图片，我们还能分析那些色素点并进行新的创造。重要的是，这意味着我们终于开始揭示先天和后天之间曾经缺失的联系：我们的环境如何与我们交互并改变我们，有时直到永远。 表观遗传学中的“表观”（epi）一词源自希腊语，是在……之上、除去……还的意思。我们细胞中的DNA并不是那么纯洁又纯正的分子。DNA的特定区域可以结合一些小化学基团。我们的DNA同时也被特定的蛋白包裹着。这些蛋白自身也被一些小化学基团所覆盖。但这些分子的存在并没有改变基因的编码序列。这些DNA上或者蛋白质上的小分子的添加或移除改变的是邻近基因的表达情况。这些基因表达的变化会改变细胞的功其自身的质。有时候，这些化学分子的添加或移除发生在发育的关键时期，那么这些变化会陪着我们度过余生，哪怕活到100多岁。 毫无疑问DNA蓝图是起点，是一个很好重要而保必须的起点。但它并不能充分解释那些时而精彩、时而可怕的生命的复杂。如果DNA序列能决定一切，那同卵双胞胎在任何方面都应是保相同的。营养不良的母亲孕育的婴儿在出生后获得同样营养的情况下应该跟正常宝宝一样长胖。而且正如将会在章讨论到的一样，我们的身体应该是一个大无定形的水滴样的存在，因为我们体内所有的细胞都应该是一样的。 生物学中大部分的领域都被表观生物学机制影响着，而我们思想的将一步步蔓延到星球上的生命中。这本书中还要举出的一些例子包括：为什么我们不能仅仅利用两个精子或两个卵子来生产下一代，而必须是一样一个。是什么使克隆成为可能？为什么克隆这么难？为什么有些植物必须经历一段时间寒冷后才能开花？既然蜂王和工蜂的基因接近相同，为什么它们具有接近不同的外形和功能？为什么所有的玳瑁猫都是雌？为什么人类拥有上万亿个细胞组成的数百个复杂器官，而微观蠕虫仅仅包含大约一千个细胞，且几乎没有器官，但我们和蠕虫的基因数量却是相同的？ 学术界和商业领域的科学家们也都意识到了表观遗传学在人类健康领域，包括对精神分裂症、类风湿关节炎、癌症及慢疼痛等疾病治疗的巨大潜力。目前已经有两类药物能通过对表观遗传过程的成功干扰而达到治疗某些癌症的目的。制药公司们目前正在进行着花费高达数亿美元的研发竞赛，以开发用于治疗那些严重困扰发达疾病的表观遗传学药物。表观遗传学治疗是药物研发的新领域。 在生物学上，达尔文（Darwin）和孟德尔（Mendel）将1纪定义为进化论和遗传学的时代；沃森（Waston）和克里克（Crick）则把20世纪定义为DNA，以及对遗传和进化之间交互功能探索的时代。但在21世纪，表观遗传学作为一个崭的学科，将带领我们瓦解很多作为教条的理念，并将其重建在一个更多样化、更复杂、更美观时尚的水平上。 表观遗传学的世界很好迷人。它充满了显著的精妙和复杂，在第3章和第4章我们将深入探讨当发生表观遗传修饰时，我们的基因究竟发生了什么变化。但是，如同许多生物学上真正具有意义的概念一样，表观遗传学的基本概念相当简单，以至于当我们指出它们的时候似乎都没必要进行解释。章就是这样的一个重要的例子，它是遗传学赖以起家的研究。 遗传 关于命名的注释 基因和蛋白质的名字都按照靠前惯例进行书写。 基因名称和标记用斜体。由基因编码的蛋白质都写成正常格式。 人类基因和蛋白质的标记都用大写。对于物种，如小鼠，标记通常只将个字母大写。 下表是一个例子。 表0.1 《遗传的》基因与蛋白质的书写规定 人类 物种，如小鼠 基因名 SO DAMNED COMPLICATED So Dammed Complicated 基因标记 SDC Sdc 蛋白质名 SO DAMNED COMPLICATED So Dammed Complicated 蛋白质标记 SDC Sdc 跟所有的规则一样，系统里面总会有些例外。同样，在这本书里面我们也会碰到一些。