正版 儿科用药非临床安全性研究(精) 孙祖越,周莉 上海科学技术出

第一章

儿科学及儿科用药的发展历程 001

一、 我国儿科学的起源与发展 002

二、 西医儿科学的起源与发展 006

三、 我国儿科学的中西医结合 006

四、 我国儿科学重视用药安全 007

第二章

儿科用药不良反应及历史教训 009

第一节 · 儿科用药临床不良反应 011

一、 临床上儿科用药不规范问题 011

二、 儿童发生药物不良反应的易感因素 013

三、 儿科用药成人化的不良后果 014

四、 儿科用药常见的不良反应 014

第二节 · 儿科用药历史教训 018

一、 国外重大的儿科用药历史教训 018

二、 国内重大的儿科用药历史教训 021

第三节 · 儿科用药不良反应警示 023


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第三章

儿科用药研究中的监管和伦理 031

第一节 · 儿童用药的政府监管和实施策略 033

一、 WHO儿童用药监管政策的演变 033

二、 美国儿童用药监管政策和措施 034

三、 欧盟儿童用药监管政策和措施 039

四、 日本儿童用药监管政策和措施 043

五、 韩国儿童用药监管政策和措施 046

六、 我国儿童用药监管政策和措施 047

第二节 · 儿科用药临床试验中的伦理问题 058

一、 新生儿用药临床试验中的伦理问题 058

二、 儿科用药临床试验中的伦理学考量 062

三、 儿科用药临床试验的具体伦理问题 065

第四章

常见幼龄实验动物及儿童发育生理特征 071

第一节 · 儿童生长发育及生理特征 072

一、 儿童生长发育的特点 072

二、 儿童的生理特点 075

三、 儿童发育药理学的特点 076

第二节 · 常用幼龄实验动物生长发育及生理特征 079

一、 小鼠 079

二、 大鼠 082

三、 豚鼠 084

四、 兔 086

五、 犬 093

六、 非人灵长类动物 095

七、 小型猪 097

第三节 · 常见幼龄实验动物不同种属器官的发育时间 105

一、 雌性生殖系统的发育标志 105



二、 大鼠青春期前后生殖器官的组织学变化 106

三、 雄性生殖系统的发育与成熟 108

四、 各种属间肾脏解剖和功能发育比较 113

五、 各种属间骨骼生长与发育比较 117

第四节 · 常见幼龄实验动物生理和生化指标的背景数据 129

第五章

儿科用药非临床安全性研究的宏观思考 173

一、 开展儿科用药非临床安全性评价的本质 174

二、 开展幼龄动物非临床安全性评价的意义 174

三、 儿童与成人对同一种药物敏感性的差异 177

四、 儿科用药非临床安全性研究的宏观策略 180

第六章

用于儿科用药非临床安全性研究的常见幼龄实验动物 183

第一节 · 用于发育毒性研究的啮齿类幼龄实验动物和兔的发育特征与基本指标 184

第二节 · 用于发育毒性研究的幼龄比格犬发育特征与基本指标 190

第三节 · 用于发育毒性研究的非人灵长类幼龄实验动物发育特征与基本指标 196

第四节 · 用于发育毒性研究的幼龄小型猪发育特征与基本指标 201

第七章

儿科用药非临床安全性研究的设计方案 207

第一节 · 幼龄实验动物非临床安全性研究方案设计原则 209

一、 一般发育毒性筛选研究 209

二、 围产期毒性结合幼龄实验动物整体发育毒性研究 213

三、 靶器官发育毒性研究 214

第二节 · 离乳前给药的幼龄实验动物研究分组常见方案 221

一、 幼龄实验动物分组的关注点 221

二、 幼龄大鼠的分组方案 223



三、 幼龄犬的分组方案 225

第三节 · 幼龄实验动物非临床安全性研究的指标 227

一、 种属选择 227

二、 剂量设计 229

三、 给药起始时间 229

四、 给药途径 230

五、 给药频率和持续时间 232

六、 给药体积 232

七、 样本数量 235

八、 观察指标 236

九、 结果描述与统计分析 248

十、 讨论与结论 249

结语 250

第八章

儿科用药非临床药代动力学与毒代动力学研究 253

一、 药代动力学和毒代动力学的概念 254

二、 幼龄和成年动物毒代动力学差异 255

三、 幼龄动物药代动力学生物学特征 255

四、 药代动力学特征年龄依赖性差异 260

五、 年龄依赖性动力学特征研究案例 265

六、 儿科用药动力学研究挑战与对策 267

结语 268

第九章

利用幼龄大鼠开展儿科用药非临床安全性研究的案例 273

第一节 · 儿科用中药注射液AAA刚离乳SD大鼠静脉注射安全药理学试验 275

第二节 · 儿科用中药注射液AAA离乳前SD大鼠静脉注射安全药理学试验 295

第三节 · 儿科用中药口服液BBB刚离乳SD大鼠单次给药毒性试验 327

第四节 · 儿科用复方中药CCC离乳前SD大鼠灌胃单次给药毒性试验 334

第五节 · 儿科用复方中药擦剂DDD刚离乳SD大鼠重复给药毒性伴随毒代动力学和局部
刺激性试验 344



第六节 · 儿科用中药注射液EEE离乳前SD大鼠重复注射毒性试验 419

第七节 · 儿科用中药注射液AAA刚离乳SD大鼠体外溶血试验 475

第八节 · 儿科用中药注射液AAA刚离乳豚鼠静脉注射主动过敏试验 485

第九节 · 儿科用中药注射液AAA刚离乳SD大鼠静脉注射被动过敏试验 495

第十节 · 儿科用中药注射液AAA离乳前SD大鼠静脉注射被动过敏试验 505

第十章

利用幼龄比格犬开展儿科用药非临床安全性研究的案例 519

第一节 · 儿科用中药注射液EEE刚离乳比格犬静脉注射安全药理学试验 520

第二节 · 儿科用中药注射液EEE离乳前比格犬静脉注射安全药理学试验 532

第三节 · 儿科用中药注射液EEE刚离乳比格犬静脉注射单次给药毒性试验 547

第四节 · 儿科用中药注射液EEE离乳前比格犬静脉注射单次给药毒性试验 554

第五节 · 儿科用中药注射液EEE刚离乳比格犬静脉滴注4周重复给药毒性试验 561

第六节 · 儿科用中药注射液EEE离乳前比格犬静脉滴注4周重复给药毒性试验 637

第七节 · 儿科用中药注射液AAA刚离乳比格犬体外溶血试验 710

附 录 721

附录一 · 儿童用药量计算方法 722

附录二 · 各种属发育时间表 724

附录三 · 用于幼龄动物研究的各种哺乳动物的主要优缺点 742

孙祖越，医学博士，上海市计划生育科学研究所二级研究员，中国生育调节药物毒理检测中心(世界卫生组织人类生殖研究合作中心)主任，复旦大学博士生导师。全国优秀科技工作者，荣获中共上海市委组织部、上海市人力资源和社会保障局授予的“上海领军人才”，享受国务院颁发的政府特殊津贴。担任中国毒理学会副理事长，中国毒理学会生殖毒理专业委员会主任委员，中国毒理学会青年委员会主任委员，国家药品监督管理局药物GLP检查员和药品审评中心外聘专家。学科专业：药理毒理学；科研方向：药物生殖与发育药理毒理学和药物非临床安全性评价。2000—2019 年间，主持并完成科技项目288 项，其中国家和省部级科研项目19 项。
周莉，医学博士，研究员，中国生育调节药物毒理检测中心(世界卫生组织人类生殖研究合作中心)副主任，复旦大学硕士生导师。担任中国毒理学会理事、中国毒理学会生殖毒理专业副主任委员兼秘书长、国家药品监督管理局药物GLP 检查员和药物审评中心专家、中国环境诱变剂学会致突变专业委员会副主任委员、中华中医药学会中药毒理学与安全性分会常务委员、中国药理学会安全药理学专业委员会常务委员和中国中西医结合学会临床药理与毒理分会常务委员等。学科专业：药理毒理学；科研方向：药物生殖与发育药理毒理学和药物非临床安全性评价。主持制药企业药理毒理学研究项目210 余项，其中主持或参与国家级和部委级课题研究10 项，如《上海市妇幼用药非临床评价专业技术服务平台》、“重大新药创制”科技重大专项“十三五”计划《药物非临床生殖与发育毒理学关键技术的建立及应用》和“重大新药创制”科技重大专项“十二五”计划《建立符合国际新药研究规范的临床前安全评价技术平台》等。

“十三五”国家重点图书出版规划项目，国内首部系统总结儿科用药非临床安全性研究理论体系及实验技术、方法和标准操作规程的专著
近年来，随着儿童用药需求的增加，幼龄动物用于药物非临床安全性评价日趋常见，幼龄动物非临床发育毒性的研究越来越受到重视，其具体称为幼龄动物毒理学研究，简称幼龄动物试。“儿科用药非临床安全性评价”是“幼龄动物毒理学研究”的应用形式，归根到底是考察儿科用药的非临床发育毒性，其总体目的是为用于儿童的新药提供非临床安全性数据，确保儿童用药的安全。本书为“十三五”国家重点图书出版规划项目，为国内首部系统总结儿科用药非临床安全性研究理论体系及实验技术、方法和标准操作规程的专著，是孙祖越研究员及其团队多年来潜心研究所取得宝贵经验和系列成果的积累。资源珍贵，指导作用突出。

本书为国内首部系统总结儿科用药非临床安全性研究理论体系及实验技术、方法和标准操作规程的专著，是孙祖越研究员及其团队多年来潜心研究所取得宝贵经验和系列成果的总结。 本书从儿科学及儿科用药发展历程、儿科用药不良反应及历史教训开始，强调儿科用药研究中的监管和伦理问题。在介绍幼龄动物敏感性、实验设计特殊性和研究策略、逐案原则（研究实例）、评价规范性要求的同时，重点阐述儿科用药非临床安全性研究的宏观思考和设计方案，并展示了大鼠、小鼠、豚鼠、兔、犬、小型猪和猴等幼龄动物的发育毒性研究案例。这些试验设计科学、步骤精细、实施规范，极具参考价值，指导作用突出。 本书内容丰富、翔实，附有大量彩图和表格，可为从事儿童药物开发、发育毒理学理论研究和药物非临床安全性评价的专业人士提供重要指导，也可供药品监管部门行政和技术人员参考。

近年来，随着儿童用药需求的增加，幼龄动物用于药物非临床安全性评价日趋常见，幼龄动物非临床发育毒性的研究越来越受到重视，其具体称为幼龄动物毒理学研究，简称幼龄动物试。“儿科用药非临床安全性评价”是“幼龄动物毒理学研究”的应用形式，归根到底是考察儿科用药的非临床发育毒性，其总体目的是为用于儿童的新药提供非临床安全性数据，确保儿童用药的安全。本书为“十三五”国家重点图书出版规划项目，为国内首部系统总结儿科用药非临床安全性研究理论体系及实验技术、方法和标准操作规程的专著，是孙祖越研究员及其团队多年来潜心研究所取得宝贵经验和系列成果的积累。资源珍贵，指导作用突出。