药物毒理学(普通高等医学院校药学类专业第二轮教材) 宋丽华王立辉 著 大中专 文轩网

章  总论………………………………………………………………………………………………… １     一、药物毒理学的性质…………………………………………………………………………………… ２     二、药物毒理学的研究领域和任务……………………………………………………………………… ２     三、药物毒理学的研究方法……………………………………………………………………………… ３     四、药物毒理学在新药研究中的应用…………………………………………………………………… ４ 第二章  药物毒效动力学………………………………………………………………………………… ５   节  药物毒性作用的分类……………………………………………………………………………… ５     一、一般毒性反应………………………………………………………………………………………… ５     二、变态反应……………………………………………………………………………………………… ６     三、致癌作用……………………………………………………………………………………………… ６     四、生殖毒性与发育毒性………………………………………………………………………………… ６     五、致突变性与遗传毒性………………………………………………………………………………… ６     六、特异质反应…………………………………………………………………………………………… ６     七、依赖性………………………………………………………………………………………………… ７   第二节  剂量－效应(反应) 关系………………………………………………………………………… ７     一、量反应与量效曲线…………………………………………………………………………………… ７     二、质反应与量效曲线…………………………………………………………………………………… ７     三、毒性作用参数………………………………………………………………………………………… ８   第三节  毒性作用的机制…………………………………………………………………………………… １０     一、终毒物与靶部位……………………………………………………………………………………… １０     二、终毒物与靶分子的作用……………………………………………………………………………… １１     三、细胞结构损伤和功能紊乱导致的毒性……………………………………………………………… １２     四、修复…………………………………………………………………………………………………… １４ 第三章  药物毒代动力学………………………………………………………………………………… １７   节  药物(毒物) 的体内过程………………………………………………………………………… １８     一、吸收…………………………………………………………………………………………………… １８     二、分布…………………………………………………………………………………………………… １８     三、生物转化……………………………………………………………………………………………… ２０     四、排泄…………………………………………………………………………………………………… ２１   第二节  药物毒代动力学的研究…………………………………………………………………………… ２２     一、药物毒代动力学的研究目的………………………………………………………………………… ２２     二、药物毒代动力学模型和相关参数…………………………………………………………………… ２２   第三节  药物毒代动力学研究的实验设计原则…………………………………………………………… ２５     一、实验动物……………………………………………………………………………………………… ２５   二、给药剂量……………………………………………………………………………………………… ２５     三、给药途径……………………………………………………………………………………………… ２６     四、样本种类与采样时间………………………………………………………………………………… ２６     五、代谢物测定…………………………………………………………………………………………… ２６     六、分析方法……………………………………………………………………………………………… ２６     七、统计学评价…………………………………………………………………………………………… ２７ 第四章  药物对消化系统的毒性作用………………………………………………………………… ２８   节  药物对肝脏的毒性作用…………………………………………………………………………… ２８     一、肝脏损伤的生理学与形态学基础…………………………………………………………………… ２８     二、药物引起肝损伤的类型及机制……………………………………………………………………… ２９     三、肝损伤的评价………………………………………………………………………………………… ３３   第二节  药物对消化道的毒性作用………………………………………………………………………… ３４     一、药物对口、咽、食管的损伤及机制………………………………………………………………… ３４     二、药物对胃肠道的损伤及机制………………………………………………………………………… ３４     三、药物对消化道毒性作用的检查方法………………………………………………………………… ３５   第三节  药物对胰腺的毒性作用…………………………………………………………………………… ３６     一、药物对胰腺的损伤及机制…………………………………………………………………………… ３６     二、药物对胰腺毒性作用的检查方法…………………………………………………………………… ３７ 第五章  药物对泌尿系统的毒性作用………………………………………………………………… ３９   节  肾脏损伤的生理学与形态学基础………………………………………………………………… ３９   第二节  药物引起肾损伤的类型及机制…………………………………………………………………… ４１     一、药物肾脏毒性作用的机制…………………………………………………………………………… ４１     二、药物引起肾损伤的类型……………………………………………………………………………… ４１   第三节  药物对膀胱的损伤………………………………………………………………………………… ４４   第四节  肾损伤的评价及防治原则………………………………………………………………………… ４５     一、肾小球滤过功能……………………………………………………………………………………… ４５     二、尿液检查……………………………………………………………………………………………… ４５     三、血生化检查…………………………………………………………………………………………… ４６     四、形态学和组织学检查………………………………………………………………………………… ４６     五、药物性肾损伤的防治原则…………………………………………………………………………… ４６ 第六章  药物对呼吸系统的毒性作用………………………………………………………………… ４８   节  呼吸系统损伤的形态学与生理学基础…………………………………………………………… ４８     一、呼吸道………………………………………………………………………………………………… ４８     二、肺脏…………………………………………………………………………………………………… ４９   第二节  肺脏对药物的代谢与肺损伤……………………………………………………………………… ４９   第三节  药物对呼吸系统的毒性作用与常见类型………………………………………………………… ４９     一、抑制呼吸……………………………………………………………………………………………… ５０     二、呼吸道反应…………………………………………………………………………………………… ５０     三、肺水肿………………………………………………………………………………………………… ５１     四、肺炎及肺纤维化……………………………………………………………………………………… ５１     五、肺栓塞………………………………………………………………………………………………… ５２   六、肺出血………………………………………………………………………………………………… ５２     七、肺动脉高压…………………………………………………………………………………………… ５２     八、鼻黏膜纤毛毒性……………………………………………………………………………………… ５２   第四节  呼吸系统毒性的检测……………………………………………………………………………… ５３     一、呼吸功能检查  ……………………………………………………………………………………… ５３     二、组织形态学检查  …………………………………………………………………………………… ５３     三、支气管肺泡灌洗液检查  …………………………………………………………………………… ５３     四、肺组织羟脯氨酸测定  ……………………………………………………………………………… ５３     五、物理学检查  ………………………………………………………………………………………… ５３ 第七章  药物对神经系统的毒性作用………………………………………………………………… ５５   节  神经系统损伤的形态学与生理学基础…………………………………………………………… ５５     一、神经系统损伤的形态学基础………………………………………………………………………… ５５     二、神经系统损伤的生理学基础………………………………………………………………………… ５６   第二节  药物引起神经系统损伤的类型及机制…………………………………………………………… ５７     一、按神经系统结构损伤分类…………………………………………………………………………… ５７     二、按神经系统功能损伤分类…………………………………………………………………………… ６０   第三节  神经系统损伤的评价……………………………………………………………………………… ６１     一、神经学检查………………………………………………………………………………………… ６１     二、形态学方法…………………………………………………………………………………………… ６２     三、神经电生理学检查…………………………………………………………………………………… ６２     四、生化检查……………………………………………………………………………………………… ６２     五、影像学检查…………………………………………………………………………………………… ６２     六、行为学研究…………………………………………………………………………………………… ６２     七、神经细胞培养的方法在药物毒理学中的应用……………………………………………………… ６２     八、神经毒理学的动物模型研究方法…………………………………………………………………… ６２ 第八章  药物对内分泌系统的毒性作用…………………………………………………………… ６４   节  内分泌系统损伤的生理学基础…………………………………………………………………… ６４   第二节  药物对内分泌系统损伤的类型及机制…………………………………………………………… ６５     一、药物对下丘脑及垂体的毒性作用…………………………………………………………………… ６５     二、药物对甲状腺的毒性作用…………………………………………………………………………… ６５     三、药物对肾上腺的毒性作用…………………………………………………………………………… ６６   第三节  内分泌系统损伤的评价…………………………………………………………………………… ６７     一、垂体－甲状腺系统…………………………………………………………………………………… ６７     二、垂体－肾上腺皮质系统……………………………………………………………………………… ６８ 第九章  药物对心血管系统的毒性作用…………………………………………………………… ７０   节  心血管系统损伤的生理学与形态学基础………………………………………………………… ７０     一、心血管系统损伤的生理学基础……………………………………………………………………… ７０     二、心血管系统损伤的形态学基础……………………………………………………………………… ７１   第二节  药物对心血管系统损伤的类型及机制…………………………………………………………… ７１     一、心律失常……………………………………………………………………………………………… ７１     二、血压变化……………………………………………………………………………………………… ７４   三、心肌炎与心肌病……………………………………………………………………………………… ７４     四、心包炎………………………………………………………………………………………………… ７５     五、心脏瓣膜病…………………………………………………………………………………………… ７５     六、心搏骤停和心源性猝死……………………………………………………………………………… ７５     七、缺血性心脏病………………………………………………………………………………………… ７６     八、心力衰竭……………………………………………………………………………………………… ７６     九、动脉粥样硬化………………………………………………………………………………………… ７６   第三节  心血管系统损伤的评价…………………………………………………………………………… ７７     一、功能评价……………………………………………………………………………………………… ７７     二、形态评价……………………………………………………………………………………………… ７８ 第十章  药物对血液系统的毒性作用………………………………………………………………… ７９   节  血细胞的生成和影响因素………………………………………………………………………… ７９     一、血细胞的生成………………………………………………………………………………………… ７９     二、血细胞生成的影响因素……………………………………………………………………………… ８０   第二节  药物对血液系统的损伤类型及机制……………………………………………………………… ８１     一、药物对血细胞的毒性作用…………………………………………………………………………… ８１     二、药物对凝血功能的影响……………………………………………………………………………… ８４     三、药物对骨髓的毒性作用……………………………………………………………………………… ８４   第三节  血液系统损伤的评价……………………………………………………………………………… ８５     一、血液学常规检查……………………………………………………………………………………… ８５     二、凝血功能检查………………………………………………………………………………………… ８６     三、骨髓检查……………………………………………………………………………………………… ８７ 第十一章  药物对免疫系统的毒性作用…………………………………………………………… ８８   节  免疫系统的组成与功能…………………………………………………………………………… ８８     一、免疫器官……………………………………………………………………………………………… ８９     二、免疫细胞……………………………………………………………………………………………… ８９     三、免疫分子……………………………………………………………………………………………… ９０   第二节  药物对免疫系统损伤的类型及机制……………………………………………………………… ９０     一、免疫抑制……………………………………………………………………………………………… ９０     二、过敏反应……………………………………………………………………………………………… ９１     三、自身免疫反应………………………………………………………………………………………… ９２   第三节  免疫系统损伤的评价及防治原则………………………………………………………………… ９３     一、常规免疫功能检测…………………………………………………………………………………… ９３     二、附加免疫性毒性检测………………………………………………………………………………… ９３     三、药物免疫毒性的防治原则…………………………………………………………………………… ９３ 第十二章  药物对皮肤的毒性作用…………………………………………………………………… ９５   节  皮肤损伤的形态学与生理学基础………………………………………………………………… ９５     一、皮肤损伤的形态学基础……………………………………………………………………………… ９５     二、皮肤损伤的生理学基础……………………………………………………………………………… ９６   第二节  药物对皮肤损伤的类型及评价…………………………………………………………………… ９６     一、原发性刺激…………………………………………………………………………………………… ９７   二、药疹…………………………………………………………………………………………………… ９７     三、光敏反应……………………………………………………………………………………………… ９７     四、过敏反应……………………………………………………………………………………………… ９９     五、红人综合征…………………………………………………………………………………………… ９９     六、氨苯砜综合征………………………………………………………………………………………… ９９     七、药物超敏反应综合征………………………………………………………………………………… ９９     八、经皮吸收产生的全身中毒反应…………………………………………………………………… １００     九、化学药物对皮肤附属器的影响…………………………………………………………………… １００     十、药物对皮肤损伤的评价…………………………………………………………………………… １００ 第十三章  药物对眼的毒性作用…………………………………………………………………… １０１   节  眼损伤的形态学与生理学基础………………………………………………………………… １０１     一、眼损伤的形态学基础……………………………………………………………………………… １０１     二、眼损伤的生理学基础……………………………………………………………………………… １０２   第二节  药源性眼病的类型及机制……………………………………………………………………… １０３     一、角膜、结膜损伤…………………………………………………………………………………… １０３     二、眼周变态反应……………………………………………………………………………………… １０４     三、晶状体混浊或白内障……………………………………………………………………………… １０４     四、视网膜病变………………………………………………………………………………………… １０５     五、视神经病变………………………………………………………………………………………… １０５     六、眼压及瞳孔大小改变……………………………………………………………………………… １０５     七、眼局部给药的全身毒性…………………………………………………………………………… １０５     八、全身用药的眼毒性………………………………………………………………………………… １０６   第三节  眼损伤的评价…………………………………………………………………………………… １０６     一、眼刺激试验………………………………………………………………………………………… １０６     二、眼科学评价………………………………………………………………………………………… １０６     三、电生理学试验……………………………………………………………………………………… １０６     四、行为和心理物理学试验…………………………………………………………………………… １０６     五、眼毒理学研究新技术……………………………………………………………………………… １０６ 第十四章  药物致癌作用……………………………………………………………………………… １０８   节  化学致癌物的分类……………………………………………………………………………… １０８     一、遗传毒性致癌物…………………………………………………………………………………… １０８     二、非遗传毒性致癌物………………………………………………………………………………… １０９     三、未分类……………………………………………………………………………………………… １０９   第二节  常见具有致癌作用的药物……………………………………………………………………… １０９     一、激素………………………………………………………………………………………………… １０９     二、解热镇痛药  ……………………………………………………………………………………… １１０     三、免疫抑制药………………………………………………………………………………………… １１０     四、抗恶性肿瘤药……………………………………………………………………………………… １１０     五、其他药物…………………………………………………………………………………………… １１０   第三节  化学致癌作用机制……………………………………………………………………………… １１０     一、对生物大分子的损伤……………………………………………………………………………… １１０     二、对原癌基因和抑癌基因的影响…………………………………………………………………… １１１   三、对ＤＮＡ 修复系统的损伤…………………………………………………………………………… １１２     四、对表观遗传修饰的影响…………………………………………………………………………… １１２   第四节  药物致癌作用研究与评价……………………………………………………………………… １１３     一、培养细胞恶性转化实验…………………………………………………………………………… １１３     二、彗星实验…………………………………………………………………………………………… １１４     三、哺乳动物短期致癌实验…………………………………………………………………………… １１４     四、哺乳动物长期致癌实验…………………………………………………………………………… １１５     五、转基因动物在药物致癌作用评价中的应用……………………………………………………… １１５ 第十五章  药物的生殖毒性和发育毒性…………………………………………………………… １１７   节  药物的生殖毒性作用…………………………………………………………………………… １１７     一、药物对雄性的生殖毒性…………………………………………………………………………… １１７     二、药物对雌性的生殖毒性…………………………………………………………………………… １１９   第二节  药物的发育毒性作用…………………………………………………………………………… １２０     一、发育毒性的常用术语……………………………………………………………………………… １２０     二、药物致畸作用的毒理学特点……………………………………………………………………… １２１     三、常见药物的致畸作用……………………………………………………………………………… １２２   第三节  药物生殖毒性和发育毒性研究与评价………………………………………………………… １２３     一、一般生殖毒性实验………………………………………………………………………………… １２４     二、致畸胎实验………………………………………………………………………………………… １２４     三、围产期毒性实验…………………………………………………………………………………… １２４ 第十六章  药物的遗传毒性…………………………………………………………………………… １２６   节  化学致突变作用………………………………………………………………………………… １２６     一、突变的基本概念…………………………………………………………………………………… １２６     二、化学药物致突变作用……………………………………………………………………………… １２８     三、突变的不良后果…………………………………………………………………………………… １２８   第二节  药物致突变的作用机制………………………………………………………………………… １２９     一、直接作用于ＤＮＡ …………………………………………………………………………………… １２９     二、干扰有丝分裂……………………………………………………………………………………… １３０   第三节  药物致突变作用研究与评价…………………………………………………………………… １３１     一、基因突变检测方法………………………………………………………………………………… １３２     二、染色体畸变检测方法……………………………………………………………………………… １３３     三、ＤＮＡ 损伤检测方法………………………………………………………………………………… １３４     四、遗传毒性试验评价………………………………………………………………………………… １３４ 第十七章  药物依赖性………………………………………………………………………………… １３６   节  概述……………………………………………………………………………………………… １３６     一、基本概念…………………………………………………………………………………………… １３６     二、依赖性药物分类及常见药物……………………………………………………………………… １３７   第二节  各类药物的依赖性特征………………………………………………………………………… １３８     一、阿片类药物的依赖性……………………………………………………………………………… １３８     二、巴比妥类及其他镇静催眠药的依赖性…………………………………………………………… １３８     三、苯丙胺类的依赖性………………………………………………………………………………… １３９     四、大麻类的依赖性…………………………………………………………………………………… １３９ 五、可卡因类的依赖性………………………………………………………………………………… １３９     六、致幻剂类的依赖性………………………………………………………………………………… １４０     七、烟草类的依赖性…………………………………………………………………………………… １４０     八、乙醇类的依赖性…………………………………………………………………………………… １４０   第三节  阿片类药物的成瘾机制及戒毒治疗…………………………………………………………… １４０     一、阿片类药物的成瘾机制…………………………………………………………………………… １４０     二、戒毒治疗…………………………………………………………………………………………… １４２   第四节  药物依赖性研究与评价………………………………………………………………………… １４２     一、生理依赖性试验…………………………………………………………………………………… １４３     二、精神依赖性试验…………………………………………………………………………………… １４３ 第十八章  一般药理学评价…………………………………………………………………………… １４５   节  一般药理学评价的研究目的和研究意义……………………………………………………… １４６     一、研究目的…………………………………………………………………………………………… １４６     二、研究意义…………………………………………………………………………………………… １４６   第二节  试验设计原则…………………………………………………………………………………… １４６     一、基本原则…………………………………………………………………………………………… １４６     二、样品量……………………………………………………………………………………………… １４７     三、剂量与分组………………………………………………………………………………………… １４７     四、给药与观察………………………………………………………………………………………… １４７   第三节  安全药理学的核心组合试验…………………………………………………………………… １４７     一、中枢神经系统……………………………………………………………………………………… １４７     二、心血管系统………………………………………………………………………………………… １４７     三、呼吸系统…………………………………………………………………………………………… １４８   第四节  追加和补充的安全药理学研究………………………………………………………………… １４８     一、追加的安全药理学研究…………………………………………………………………………… １４８     二、补充的安全药理学研究…………………………………………………………………………… １４８ 第十九章  全身用药的毒性评价…………………………………………………………………… １５０   节  急性毒性评价…………………………………………………………………………………… １５０     一、概念和目的………………………………………………………………………………………… １５０     二、基本内容…………………………………………………………………………………………… １５０     三、急性毒性试验常用实验方法……………………………………………………………………… １５２   第二节  长期毒性作用的评价…………………………………………………………………………… １５５     一、概念和目的………………………………………………………………………………………… １５５     二、基本内容…………………………………………………………………………………………… １５５   第三节  静脉注射制剂的安全性评价…………………………………………………………………… １６０     一、血管刺激性试验…………………………………………………………………………………… １６０     二、溶血性试验………………………………………………………………………………………… １６１     三、过敏性试验………………………………………………………………………………………… １６２ 第二十章  局部用药的毒性评价…………………………………………………………………… １６５   节  局部用药毒性评价的概述及要求……………………………………………………………… １６５   第二节  皮肤用药的毒性评价…………………………………………………………………………… １６６     一、皮肤用药的急性毒性试验………………………………………………………………………… １６６   二、皮肤用药的长期毒性试验………………………………………………………………………… １６７     三、皮肤刺激性试验…………………………………………………………………………………… １６８     四、皮肤吸收试验……………………………………………………………………………………… １６９     五、皮肤过敏试验……………………………………………………………………………………… １７０     六、皮肤光过敏反应试验……………………………………………………………………………… １７１     七、皮肤光毒性试验…………………………………………………………………………………… １７２   第三节  眼睛用药的刺激性试验………………………………………………………………………… １７４     一、眼刺激性试验……………………………………………………………………………………… １７４     二、眼刺激试验离体替代方法………………………………………………………………………… １７６   第四节  肌内注射用药的局部刺激性试验……………………………………………………………… １７６   第五节  静脉给药的局部刺激性试验…………………………………………………………………… １７７   第六节  滴鼻剂和吸入剂的毒性试验…………………………………………………………………… １７７   第七节  直肠、阴道制剂的毒性试验…………………………………………………………………… １７７     一、直肠刺激性试验…………………………………………………………………………………… １７７     二、阴道刺激性试验…………………………………………………………………………………… １７８ 第二十一章  生物/基因类药物安全性评价……………………………………………………… １７９   节  生物类药物的安全性…………………………………………………………………………… １８０     一、生物类药物安全性评价的特殊性………………………………………………………………… １８０     二、生物类药物安全性评价的目的和内容…………………………………………………………… １８１     三、生物类药物临床前安全性评价的总体原则……………………………………………………… １８２     四、预防用生物制品的临床前安全性评价…………………………………………………………… １８３   第二节  基因类药物的安全性…………………………………………………………………………… １８５ 第二十二章  药用纳米材料的安全性评价………………………………………………………… １８７   节  药用纳米材料生物效应的特殊性……………………………………………………………… １８７   第二节  药用纳米材料的毒理学特点…………………………………………………………………… １８８   第三节  药用纳米材料生物学效应的评价……………………………………………………………… １８９ 第二十三章  药物非临床安全性评价和ＧＬＰ 实验室………………………………………… １９１   节  药物非临床安全性评价的目的和意义………………………………………………………… １９１   第二节  ＧＬＰ 实验室……………………………………………………………………………………… １９２     一、ＧＬＰ 的概念及实施ＧＬＰ 的目的和意义…………………………………………………………… １９２     二、ＧＬＰ 的软件建设…………………………………………………………………………………… １９２     三、ＧＬＰ 的硬件建设…………………………………………………………………………………… １９３     四、ＧＬＰ 基本操作过程………………………………………………………………………………… １９４     五、我国ＧＬＰ 目前存在的问题和建议………………………………………………………………… １９５ 第二十四章  临床药物毒理学概述………………………………………………………………… １９７   节  药物中毒的诊断………………………………………………………………………………… １９８   第二节  药物中毒的防治………………………………………………………………………………… １９８     一、预防………………………………………………………………………………………………… １９８     二、治疗………………………………………………………………………………………………… １９９   第三节  临床易混淆的药物毒性………………………………………………………………………… ２００ 实验指导…………………………………………………………………………………………………… ２０２   实验一  基本训练———实验动物样品的采集方法……………………………………………………… ２０２   实验二  急性毒性实验…………………………………………………………………………………… ２０７   实验三  肝功能对药物作用的影响……………………………………………………………………… ２０９   实验四  肾功能对药物作用的影响……………………………………………………………………… ２０９   实验五  急性肺损伤实验………………………………………………………………………………… ２１０   实验六  药物免疫毒性实验……………………………………………………………………………… ２１１   实验七  小鼠精子致畸实验……………………………………………………………………………… ２１２   实验八  小鼠骨髓细胞微核实验………………………………………………………………………… ２１５   实验九  溶血性实验……………………………………………………………………………………… ２１６   实验十  血管刺激性实验………………………………………………………………………………… ２１７ 参考文献…………………………………………………………………………………………………… ２１９