[正版]书籍 同型半胱氨酸与妊娠相关疾病和胎儿出生缺陷基础及临床张慧萍医学 临床医学理论 一般理论科学出版社978703

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同型半胱氨酸与妊娠相关疾病和胎儿出生缺陷基础及临床
	曾用价	188.00
	出版社	科学出版社
	版次	31
	出版时间	2017年06月
	开本	16
	著编译者	张慧萍   张慧萍
	页数	368
	ISBN编码	9787030529299

本书共分三篇，主要内容包括概论、同型半胱氨酸与妊娠相关疾病、同型半胱氨酸与胎儿出生缺陷。在主要阐述了同型半胱氨酸与妊娠相关疾病和胎儿出生缺陷基本知识的基础上，结合本领域国内外*新科研成果，本书系统总结介绍了同型半胱氨酸引起妊娠相关疾病及出生缺陷的机制、本领域的前沿进展和*新研究方法、技术。本书的特色是较全面地介绍了同型半胱氨酸与妊娠相关疾病和胎儿出生缺陷的基础知识和临床实践，是一本基础医学与临床医学相结合的图书，可为致力于产前诊断的研究人员提供帮助，拓宽他们的思维。

目录
**篇 概论
**章 高同型半胱氨酸血症及其代谢 1
**节 同型半胱氨酸及其代谢 1
第二节 高同型半胱氨酸血症的影响因素 8
第二章 正常妊娠 28
**节 女性生殖系统的正常解剖学结构 28
第二节 妊娠的概念与基础条件 35
第三节 受精卵发育、运行和着床 37
第四节 妊娠期激素水平的变化和调节 38
第五节 胚胎、胎儿发育特征 41
第六节 胎儿生理特点 43
第七节 胎盘的结构与功能 45
第八节 妊娠期母体各系统变化 48
第三章 同型半胱氨酸与妊娠相关疾病及出生缺陷的研究历程 51
**节 同型半胱氨酸与妊娠相关疾病的研究历程 51
第二节 同型半胱氨酸与出生缺陷的研究历程 56
第四章 同型半胱氨酸引起妊娠相关疾病及出生缺陷的机制 60
**节 自噬与凋亡 60
第二节 氧化应激 70
第三节 非编码RNA 78
第四节 DNA甲基化反应 90
第五节 组蛋白修饰 100
第六节 炎症与免疫 109
第七节 基因突变 118
第二篇 同型半胱氨酸与妊娠相关疾病
第五章 同型半胱氨酸与妊娠相关疾病 126
**节 同型半胱氨酸与妊娠相关疾病概述 126
第二节 同型半胱氨酸与妊娠期高血压疾病 129
第三节 同型半胱氨酸与妊娠期糖尿病 137
第四节 同型半胱氨酸与胎儿生长受限 146
第五节 同型半胱氨酸与妊娠期甲状腺功能异常 154
第六节 同型半胱氨酸与妊娠期心脏病 160
第七节 同型半胱氨酸与妊娠期病毒性肝炎 176
第八节 同型半胱氨酸与流产 183
第九节 同型半胱氨酸与早产 190
第十节 同型半胱氨酸与妊娠合并阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征 198
第六章 同型半胱氨酸与妊娠相关疾病的实验方法 203
**节 同型半胱氨酸与妊娠相关疾病研究的形态学方法 203
第二节 同型半胱氨酸与妊娠相关疾病研究的功能学方法 211
第三节 同型半胱氨酸与妊娠相关疾病研究的分子生物学方法 224
第四节 同型半胱氨酸与妊娠相关疾病研究的实验研究模型 231
第三篇 同型半胱氨酸与胎儿出生缺陷
第七章 同型半胱氨酸与胎儿出生缺陷概述 237
**节 胎儿出生缺陷及其相关因素 237
第二节 同型半胱氨酸与胎儿出生缺陷的关系 240
第八章 同型半胱氨酸与胎儿出生缺陷 244
**节 同型半胱氨酸与神经管缺陷 244
第二节 同型半胱氨酸与唐氏综合征 255
第三节 同型半胱氨酸与先天性心脏病 261
第四节 同型半胱氨酸与唇裂合并腭裂 274
第五节 同型半胱氨酸与胎儿生长受限 290
第九章 胎儿出生缺陷诊断技术 298
**节 胎儿出生缺陷产前诊断概述 298
第二节 医学超声技术 301
第三节 核磁共振成像技术 307
第四节 胎儿染色体产前诊断技术 315
第五节 血清生化标志物检测 328
第六节 其他产前诊断技术 333
第十章 胎儿出生缺陷治疗学 337
第十一章 胎儿出生缺陷的预防 344
**节 胎儿出生缺陷预防 344
第二节 新危险因素防控 349
参考文献 353

导语_点评_推荐词 

**篇概论
　　**章高同型半胱氨酸血症及其代谢
　　**节同型半胱氨酸及其代谢
　　一、同型半胱氨酸的研究历史
　　1931年，科学家文森特·杜·维格诺德（Vincent du Vigneaud）首次从膀胱结石中分离得到同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）。1955年，维格诺德获诺贝尔化学奖，他的研究方向为有机硫化合物及其代谢，主要包括含硫氨基酸及其激素。由于他对生物化学中重要含硫化合物的研究，特别是**次合成了多肽激素而获奖。1962年美国的Gerritsen和Waisman在一名1岁先天性智力障碍儿童发生致死性肺栓塞的病例中发现Hcy尿症，两年后人们认识到Hcy尿症的发生是由于胱硫醚-β-合成酶缺陷导致的，并且这些患者易患血栓性疾病，后来人们又发现严重的细胞内维生素B12代谢障碍及亚甲基四氢叶酸还原酶缺陷均可引起与Hcy尿症相似的临床症状。但是Hcy理论的真正奠基人并不是维格诺德，而是美国哈佛大学的病理学家Kimer S. McCully，其在1969年首次提出Hcy可能是脑血管疾病的危险因素。McCully在翻阅医院历史资料时发现一个奇特的病例，一名8岁男孩的死因是动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）造成的颈动脉狭窄，同时也注意到这个男孩尿中含有大量Hcy。McCully在1969年向外界公布了他的研究成果：造成心脑血管疾病的真正原因不是脂质代谢紊乱，而是血中Hcy含量过高。1976年，Wicken通过流行病学调查提出Hcy是心血管疾病的独立危险因子。遗憾的是，McCully的理论被忽略了整整26年，McCully本人也因哈佛大学不允许他以哈佛的名义发表“异端邪说”而辞去了麻州总医院和哈佛大学的职务。在哈佛公共卫生学院对8万人跟踪研究14年得出的结论证明了McCully的理论之后，以1995年McCully阐述Hcy的理论专著《心脏革命》一书的出版和**届Hcy国际学术会议的召开为标志，Hcy理论被医学界正式接受。近年来循证医学研究表明高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia，HHcy）不仅是心脑血管疾病的独立危险因素，也与其他多种疾病有关，如阿尔茨海默病、认知功能减退、类风湿关节炎、骨质疏松症等。
　　二、同型半胱氨酸的分子结构
　　Hcy的分子式为C3H7NO2S，结构式为HSCH2（NH2）COOH，分子量为121.15。Hcy可溶于稀无机酸和碱性溶液，易溶于水（0.011g/100ml，25°C），难溶于乙醇，不溶于氯仿和醚。Hcy为含硫α-氨基酸之一，遇硝普盐（nitroprusside）呈紫色（因—SH而显色），存在于多种蛋白质、谷胱甘肽中，与Ag+，Hg2+，Cu2+等金属离子形成不溶性硫醇盐（mercaptide）。即R-S-M’，R-S-M″-S-R（M’为1价金属离子、M″为2价金属离子）。Hcy与半胱氨酸（cysteine，Cy）的分子结构极为相似，区别仅在于碳链上多了一个甲基。血浆中Cy与Hcy均存在两种形式，即还原型和氧化型Hcy，还原型含硫基，而氧化型含二硫基。半胱氨酸、同型半胱氨酸、蛋氨酸化学结构如图1-1所示。
　　图1-1半胱氨酸、同型半胱氨酸、蛋氨酸化学结构
　　三、同型半胱氨酸的生物学特点
　　Hcy本身并不参与蛋白质合成，且食物中仅含有微量Hcy，也没有特异的DNA序列对其进行编码，包含有Hcy的蛋白质会自行降解，所以Hcy不参与蛋白质合成。甲硫氨酸转变是体内Hcy的**来源，甲硫氨酸是一种人体必需氨基酸，人体内不能合成，必须由食物供给。富含甲硫氨酸的食物包括肉类、蛋类、奶类、花生和小麦等。
　　 （一）同型半胱氨酸的存在形式
　　Hcy主要存在于细胞中，正常人每天产生15～20mmol/L的Hcy，大部分在细胞内代谢分解，约有1.5mmol/L Hcy释放到血浆中。
　　血浆中Hcy有4种存在形式：70%～90%的Hcy以蛋白结合形式存在；其余3种形式为：Hcy二聚体（双硫同型胱氨酸）；以二硫键相连的Hcy-半胱氨酸；游离型Hcy。以上四种形式称为总Hcy（tHcy），通常所说的血浆Hcy水平是指总的Hcy含量。tHcy又可分为还原型Hcy及氧化型Hcy，还原型Hcy中游离的巯基活性很高，容易氧化，从而形成二硫化物；氧化型以二硫化物或与蛋白质共价结合的形式存在。血浆中Hcy的主要存在形式是氧化型，还原型仅占1%左右，测定tHcy时需用还原剂将氧化型Hcy还原为还原型，然后测定的Hcy即为tHcy。Hcy的存在形式如图1-2所示。
　　图1-2Hcy的存在形式
　　（二）同型半胱氨酸的生成-关键酶和维生素
　　Hcy代谢的**步是从饮食中摄取的蛋氨酸，由三磷腺苷催化形成S-腺苷-L-蛋氨酸（S-adenosyl-L-methionine，SAM），SAM为许多转甲基反应提供甲基。SAM在甲基转移酶作用下去甲基后生成S-腺苷-L-Hcy（S-adenosyl-L-homocysteine，SAH），SAH在S-腺苷Hcy水解酶（S-adenosyl-L-homocysteine hydrolase，SAHH）催化下水解为腺苷和Hcy。
　　1. 关键酶
　　（1）SAM，亦叫做S-腺苷甲硫氨酸，化学名为（3S）-5’-[（3-Amino-3-carboxylatopropyl）methylsulphonio]-5’-deoxyadenosine；分子式为C15H22N6O5S。由Cantoni于1951年发现，SAM带有一个活化甲基基团，是一种转甲基反应的辅酶，存在于所有真核细胞中。人体内大部分的甲基化反应及半数的蛋氨酸代谢在肝脏中进行，因此肝脏是SAM产生和利用*重要的器官，SAM参与体内多种生化反应，目前已知SAM具有转甲基、转丙胺基及转硫基等作用，同时也是半胱氨酸牛磺酸谷胱甘肽（glutathione，GSH）辅酶A等物质的作用底物或前体，其主要的生物学作用有：①SAM是体内*重要的甲基供体，已发现SAM为35种甲基转移反应提供甲基，如细胞膜磷脂的甲基化有利于Na+-H+ 转运活性及胆汁排泄、恢复膜的流动性，甲基化作用可灭活雌激素及儿茶酚胺，防止雌激素对胆汁的胆盐成分造成不良影响，恢复肝脏细胞Na+-K+-ATP酶活性；②SAM能够通过转硫基反应生成高半胱氨酸，并分解代谢成半胱氨酸，再生成S-腺苷蛋氨酸。在哺乳动物体内，三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）与蛋氨酸在蛋氨酸腺苷转移酶（methionine adenosyltransferase，MAT）的催化下生成SAM。目前已知的哺乳动物有3种：MATⅠ、MATⅡ、MATⅢ，其中MATⅠ和MATⅢ是MATⅠA基因的产物，而MATⅡ是MAT2A基因的产物。
　　（2）甘氨酸-N-甲基转移酶SAM通过甘氨酸-N-甲基转移酶（the glycine N- methyltransferase，GNMT）来完成其药理作用，肝脏中含量*高的甲基转移酶即为GNMT，是蛋氨酸代谢的一个重要酶，SAM在GNMT的催化下生成SAH，并*终生成谷胱甘肽等一系列重要分子，参与体内多种生物学反应。研究发现，GNMT缺乏时血浆中SAM的含量会增高数倍。Wang等的研究表明GNMT能够提高叶酸的水平，并能够增加叶酸依赖的SAH的表达，但其机制尚未阐明。
　　2. 维生素维生素B6是β-胱硫醚合成酶和γ-胱硫醚裂解酶的辅酶，体内维生素B6缺乏，会导致这两种酶的合成障碍；维生素B12是N5-CH3-FH4转甲基酶的辅酶，而N5-甲基四氢叶酸是体内甲基的间接供体，两者的缺乏使N5-CH3-FH4的甲基无法转移，阻碍蛋氨酸的再生成，同时造成Hcy的蓄积。Hcy的生成过程如图1-3所示。
　　图1-3Hcy的生成
　　四、同型半胱氨酸的代谢途径
　　（一）同型半胱氨酸的各条代谢途径
　　Hcy在体内的代谢途径共有五种：转甲基途经，包括以N5-甲基四氢叶酸为甲基的供体、以甜菜碱为甲基的供体两条途径；转硫途经，直接释放到细胞外液；重金属离子存在下，自身氧化。Hcy在体内代谢过程，如图1-4所示。
　　图1-4Hcy在体内代谢
　　1. Hcy的转甲基途经Hcy可发生甲基化重新生成蛋氨酸，有两种转甲基途径。分别由N5-甲基四氢叶酸和甜菜碱提供甲基。
　　（1）以N5-甲基四氢叶酸为甲基供体在甲硫氨酸合成酶（methionine synthase，MS）及其辅酶甲基钴胺素（维生素B12的一种形式）的催化下为Hcy提供一个甲基生成蛋氨酸，体内任何组织均可发生这一过程。N5,N10-甲基四氢叶酸还原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）催化四氢叶酸产生N5-甲基四氢叶酸。
　　（2）以甜菜碱为甲基供体Hcy在甜菜碱-Hcy甲基转移酶（betaine-homocysteine methyltransferase，BHMT）的催化下生成二甲基甘氨酸及蛋氨酸。这一途径又被称为甲基化的替代途径，此过程仅可在肝进行。
　　2. Hcy的转硫途经Hcy和丝氨酸在胱硫醚-β-合成酶（cystathionine-β-synthase，CBS）催化下，以维生素B6为辅因子，不可逆结合硫基，生成胱硫醚。胱硫醚-γ-裂解酶催化胱硫醚水解生成半胱氨酸、α-酮丁酸及氨，胱硫醚-γ-裂解酶是一种维生素B6依赖的酶。新生成的半胱氨酸与蛋白质结合，或转换成水和硫酸排入尿中，这一方式占人体排出甲硫氨酸的70%。半胱氨酸也可与Hcy结合形成二硫化物半胱氨酸-Hcy。
　　3. Hcy直接释放到细胞外液细胞内Hcy浓度受到精确调控，过剩的Hcy被转运到血浆中参加循环。这部分与血浆Hcy浓度密切相关。释放到细胞外Hcy的增加反映了其生成和代谢紊乱。有研究表明，蛋氨酸的浓度可以影响Hcy的释放，在低浓度时，细胞释放受到蛋氨酸合成酶的影响；而高浓度时，细胞释放则受到胱硫醚合成酶的影响。
　　4. Hcy在重金属离子存在下的自身氧化Tyagi等研究发现，Hcy在过度金属离子（Fe3+或Ca2+）的存在下易发生自身氧化，生成多种强氧化产物如超氧化物、过氧化氢和羟自由基等，产生氧化应激反应。
　　（二）Hcy代谢的调节
　　1. 转甲基和转硫基途径的相互调节Hcy在体内的转甲基和转硫基途径并不是独立的，而是在一定的调节机制下相互协调和相互制约。其机制有两种，即SAM对MTHFR有抑制作用，而对CBS有激活作用。CBS和MTHFR分别是Hcy转硫基和转甲基过程的重要酶，所以SAM可通过改变上述两个酶的活性来调节Hcy的两条代谢途径；SAM在协调两条代谢途径的同时，它本身也受一定机制的调节。SAM是一个活泼的甲基供体，据统计体内有50多种物质需要SAM供给甲基。在肌酸的合成过程中，SAM通过GNMT的催化将甲基转给甘氨酸生成肌酸，而GNMT的活性也受N5-甲基四氢叶酸的抑制。当SAM的浓度增加，MTHFR的活性就会受抑制，N5-甲基四氢叶酸浓度减少，Hcy的再甲基化过程受到抑制。此时N5-甲基四氢叶酸对GNMT的抑制减弱，GNMT活性增高，从而使SAM的浓度降低。SAM浓度的增加，还可使CBS活性升高，转硫基途径增强。反之，Hcy再甲基化途径升高，转硫基途径受到抑制。通过SAM浓度的改变调节Hcy的代谢平衡。
　　2. Hcy到细胞外液的调节释放到细胞外液是处理细胞内Hcy的途径之一，该过程与细胞内蛋氨酸的浓度有关，其释放受蛋氨酸合成酶（methionine synthase，MS）活性和CBS活性的影响。蛋氨酸处于低浓度时，MS影响Hcy的释放；高浓度时，CBS影响Hcy排出。维生素B6（vitamin B6）、维生素B12（vitamin B12）和叶酸参与Hcy的代谢。维生素B6、维生素B12分别是CBS?γ-胱硫醚酶和MS的辅酶成分，而叶酸还原生成四氢叶酸在体内携带一碳单位，生成N5-甲基四氢叶酸。Hcy再甲基化的甲基供体之一是N5-甲基四氢叶酸，它由N5,N10-亚甲基四氢叶酸在N5,N10-亚甲基四氢叶酸还原酶催化下生成。体内N5,N10-亚甲基四氢叶酸有两个来源：是丝氨酸与四氢叶酸在丝氨酸甲基转移酶催化下生成，以及甘氨酸与四氢叶酸在甘氨酸裂解酶的作用下生成；是通过氧化还原反应由N10-甲酰四氢叶酸、N5-亚氨甲基四氢叶酸和N5,N10-次甲基四氢叶酸转变而来。
　　（三）半胱氨酸的分解
　　半胱氨酸的分解是在厌氧条件下，通过脱硫氢酶的作用分解成丙酮酸、硫化氢和氨，或是通过转氨基作用，经由中间产物β-巯基丙酮酸分解成为丙酮酸和硫黄。在氧化条件下，氧化成半胱氨酸亚硫酸后，可经转氨基作用分解成为丙酮酸与亚硫酸，以及由脱羧基作用分解成为亚牛磺酸及牛磺酸等。此外，半胱氨酸是不稳定的化合物，容易氧化还原，与胱氨酸相互转换。还可与有毒的芳香族化合物缩合成硫醚氨酸（mercapturic acid）而起解毒作用。
　　五、Hcy的检测方法
　　*早用于检测Hcy的方法是氨基酸分析法，Ueland等测定血清中Hcy，随着检测技术的不断改进，目前常用的检测方法主要包括以下几种：
　　（一）高效液相色谱法（high performance liquid chromatography，HPLC）
　　1987年Stabler首先报道了气相色谱——质谱法测定Hcy，该法可同时测定半胱氨酸、胱硫醚、蛋氨酸和甲基甘氨酸等多种物质。虽然该法特异性好、灵敏度高，但由于仪器价格昂贵而不能推广。HPLC是目前比较成熟且推广使用的方法，不足之处是样品处理、层析条件、样品检测及定量的诸多变异，使其难以标准化。Fiskertrand等首先于1993年用全自动高效液相色谱法对血浆和尿液的Hcy和硫醇物进行测定。HPLC根据衍生方式（柱前或柱后衍生）、检测方法（荧光、电化学）可分为多种。应用HPLC准确测定Hcy需要优良的设备、高超的技术经验和适当的时间，另外选择和制备内部质控也相当重要。
　　目前多采用柱前衍生化荧光检测技术。因为Hcy在血液中以多种形式存在，所以标本的收集和处理就比较重要。所采集的抗凝血液应立即分离出血浆，进行后续检测。Pastore等提出的衍生化方法较为简单，该法的衍生化过程全部在高效液相自动加样器内进行。首先将含有二甲基亚砜、硼氢化钠和氢氧化钠的溶液，含有EDTA和二巯基苏糖醇的溶液，以及1-辛醇，盐酸溶液共同加入标本中，室温下混匀1分钟后，加入含有衍生化试剂bromobimane的缓冲液，混匀1分钟后加样。色谱柱采用150mm×4.6mm的反相C18柱，进样前用pH3.6的硝酸铵和甲酸铵缓冲液平衡，然后用乙腈进行梯度洗脱。半胱氨酸和Hcy的保留时间分别为3.76分钟和4.14分钟。此方法灵敏度高，*低检测限可达50nmol/L，在其线性范围内相关系统γ＞0.99；批内不精密度为3.3%，批间不精密度为4.9%（n=10）；分离效果好，不仅能分析血液中的多种含硫氨基酸，还能对尿液标本进行测定。但是，由于bromobimane衍生化的产物较多，会产生较多的杂峰。故目前也有不少研究人员使用特异性高的SBD-F作为衍生化试剂，但这种试剂见光不稳定，需要避光操作，因此也增加了操作的复杂性。不过，也有研究人员使用其他试剂进行柱后衍生化，紫外检测方法，但其操作较为复杂。
　　（二）荧光偏振免疫检测（fluorescence polarization immunoassay，FPIA）法
　　荧光偏振免疫检测法反应原理为：正常人血浆中Hcy约有1%以还原型存在，70%与白蛋白结合，30%形成小分子二硫化物。血浆标本在含二硫苏糖醇的预处理液作用下与Hcy、混合的二硫化物及蛋白结合型等均被还原成游离Hcy形式（tHcy）：tHcy在SAH水解酶和过量腺苷存在下，被转换成SAH；预稀释的SAH混合物、抗-SAH单克隆抗体及标记的荧光S-腺苷-L-半胱氨酸示踪物一同孵育，仪器自动检测偏振光的改变，即可测出标本总Hcy水平。此方法快捷、操作简单、自动化程度高，可减少人为误差，具有良好的准确度与精密度，适合大多数临床实验室应用。
　　（三）酶转换免疫测定法
　　酶转换免疫测定法需要将Hcy先转化为S-腺苷Hcy，然后加入辣根过氧化物酶标记的单克隆抗体，*后加入辣根过氧化物酶的底物，并在450nm处检测。加入蛋氨酸与半胱氨酸对检测结果均无影响，无交叉反应。这种方法的检测结果与高效液相的检测结果比较，相关系数为0.986；经过Bland-Altman Plot方法比较的差异值小于±2s。
　　（四）同位素法
　　同位素法是由Refsum等在1985年建立的方法。该方法通过14C标记的腺苷与Hcy缩合后，经色谱分离，液体闪烁计数放射强度来测Hcy浓度。该方法灵敏度高，特异性强，但操作繁琐且有放射污染，未能推广使用。
　　（五）酶免疫分析法（EIA）
　　酶免疫分析法是临床上测定Hcy水平的常用方法，其特点是操作比较方便、快捷，重复性

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