[正版]固体制剂连续制造系统:从设计到实施

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《固体制剂连续制造系统：从设计到实施》原著为英文版，是结合多年实践经验，按照相关法规要求编写的，书中有理论、有经验，更有实例，是口服固体制剂实践中非常实用的参考指南。

第1章　概述 001
1.1　引言     002
1.2　固体制剂连续制造的优势     004
1.2.1　提高产品质量     004
1.2.2　加快产品和工艺开发     004
1.2.3　更快应对短缺和紧急情况     005
1.2.4　降低药品价格的潜力     005
1.3　应用于制药工艺设计的工程工具箱     005
参考文献     007
第2章　物料特性表征 009
2.1　引言     010
2.2　表征技术的概述     011
2.2.1　堆密度测试     011
2.2.2　粒度分布测试     012
2.2.3　粉体流动性测量     012
2.2.4　粉末疏水性/润湿性测量     012
2.2.5　静电测量（阻抗测试）     013
2.3　开发物料特性数据库     013
2.4　多变量分析     014
2.4.1　主成分分析     014
2.4.2　聚类分析     015
2.5　物料特性数据库的应用     017
2.5.1　识别相似物料作为工艺开发的替代物     018
2.5.2　应用物料特性数据库预测工艺性能     020
2.6　结语     022
参考文献     022
第3章　失重式进料  027
3.1　引言     028
3.2　失重式进料器的特点     029
3.2.1　重力进料的表现     030
3.2.2　失重式进料器理想的设计空间     037
3.2.3　料斗补料导致的进料速率偏差     042
3.3　物料流动性对失重式进料的影响     046
3.4　失重式进料器建模     048
3.5　结语     048
参考文献     048
第4章　连续粉末混合和润滑 051
4.1　粉末混合的基本原理     052
4.1.1　混合类型     052
4.1.2　量化混合     054
4.1.3　采样     055
4.1.4　混合机制     056
4.2　粉末混合方式     057
4.2.1　批量粉末混合     057
4.2.2　连续粉末混合     058
4.3　连续管式混合机混合     059
4.3.1　连续粉末混合机中的停留时间分布     060
4.3.2　选择合适的混合机配置     063
4.4　连续管式混合系统中的润滑     067
4.4.1　润滑剂的作用     067
4.4.2　检测润滑性     068
4.4.3　连续混合中的润滑剂混合     068
4.4.4　连续与分批系统中的润滑剂混合     069
4.5　分散在连续粉体混合中的作用     070
4.6　其他主题     072
4.6.1　连续混合的建模     072
4.6.2　连续混合机中混合分层成分     073
4.7　结语     074
参考文献     074
第5章　连续干法制粒 077
5.1　引言     078
5.2　辊压制粒     078
5.3　粉碎     081
5.3.1　粉碎机类型     081
5.4　干法制粒特性和微机械模型     083
5.4.1　化学成分和物理性质的近红外光谱信息     083
5.4.2　压实计算模型     085
5.5　粉碎后的颗粒特性     086
5.5.1　筛分检测     086
5.5.2　激光衍射     087
5.5.3　激光衍射法（Insitec）     087
5.5.4　动态图像分析     087
5.5.5　聚焦光束反射率测量     088
5.5.6　堆密度     088
5.5.7　振实密度     088
5.5.8　压缩性指数和豪斯纳比率     088
5.5.9　脆碎度     089
5.5.10　孔隙率     089
5.6　粉碎模型     090
5.6.1　群体平衡模型     090
5.6.2　机械模型     092
5.7　结语    093
参考文献     093
第6章　连续湿法制粒的建模、控制、传感及实验概述 099
6.1　引言     100
6.2　实验设计     101
6.2.1　连续湿法制粒中停留时间分布     102
6.3　工艺建模     105
6.4　案例研究     109
6.4.1　双螺杆制粒机     109
6.4.2　高剪切制粒机     111
6.5　结语     114
参考文献     114
第7章　连续流化床工艺 117
7.1　引言     118
7.2　流化床基本知识     118
7.3　干燥的背景和理论     119
7.4　造粒后干燥的背景和理论     121
7.5　商业化应用     122
7.6　采用批次制造的原因     123
7.7　其他行业中的连续制造     123
7.8　传统连续流化床设计     124
7.9　制药工艺的调整     126
7.10　追溯性     128
7.11　其他连续制粒方法     130
7.12　结语     131
第8章　连续压片 133
8.1　压片的基本原理     134
8.2　压实的现象学模型     135
8.3　压实操作的表征     136
8.4　连续制造中片剂的表征     139
8.4.1　成分模型     140
8.4.2　硬度预测模型     140
8.5　控制     142
8.5.1　内置的压片机控制策略     142
8.5.2　先进模型预测控制系统简述     143
8.5.3　压片机先进模型预测控制系统的设计     143
8.5.4　压片机先进模型预测控制系统的实施     144
8.5.5　集成压片机的连续制造生产线的监控系统     145
8.6　设计连续式压片的实验计划     145
8.7　结语     146
参考文献     146
第9章　连续口服固体制剂生产中的连续薄膜包衣 149
9.1　连续制造中连续包衣的基本原理     150
9.2　连续薄膜包衣的目标     151
9.2.1　美观包衣     151
9.2.2　功能性包衣     152
9.2.3　薄膜包衣工艺基础     152
9.3　对连续包衣机的期望     156
9.3.1　制造策略的变化     156
9.3.2　支持因素     156
9.3.3　连续制造包衣项目的合作     157
9.3.4　连续包衣工艺的特殊要求     157
9.4　连续工艺中使用的间歇式和连续式包衣机的类型     157
9.4.1　连续制造中的传统“批次”包衣机     159
9.4.2　GEA ConsiGma包衣机     160
9.4.3　经典的高通量连续包衣机     160
9.4.4　混合型：Driaconti-T多室连续包衣机     162
9.4.5　整体对比     163
9.4.6　生产和其他方面的考虑     163
9.5　控制和过程分析技术     164
9.5.1　过程模拟和建模     164
9.6　结语     164
参考文献     165
推荐读物     165
第10章　过程分析技术在连续制造中的应用 167
10.1　引言     168
10.2　CM中PAT的方法开发和生命周期考量     169
10.2.1　仪器、采样、参考值、多元分析、灵敏度     171
10.2.2　用于校准模型构建的传感器位置和放置     172
10.2.3　CM中的PAT方法验证概述     173
10.2.4　维护概述     174
10.3　CM商业控制策略中的PAT     174
10.4　案例研究     175
10.4.1　连续混合     175
10.4.2　制粒     176
10.4.3　进料器和混合机中的停留时间分布确定     178
10.4.4　片剂：溶出替代品     181
10.4.5　化学成像：离线均匀度、API分布     182
10.5　结语     184
参考文献     184
第11章　开放路径集成系统的工艺模型开发 187
11.1　引言     188
11.2　失重式进料器     188
11.3　连续混合设备     189
11.4　辊压机     190
11.5　连续湿法制粒机     192
11.6　流化床干燥机     194
11.7　锥形筛磨     195
11.8　压片机     197
11.9　集成     198
11.10　结语     202
参考文献     202
第12章　集成过程控制 207
12.1　引言     208
12.2　控制架构设计     208
12.3　开发闭环系统的集成模型     212
12.4　控制架构的实施和验证     215
12.5　闭环性能的表征和验证     219
12.6　结语     220
致谢     220
参考文献     221
第13章　制药工艺开发中工艺优化应用 223
13.1　引言     224
13.2　制药工艺开发的优化目标     225
13.2.1　单目标优化     225
13.2.2　多目标优化     226
13.3　数据驱动模型在优化中的应用     227
13.3.1　采样计划     228
13.3.2　构建数据驱动模型     228
13.3.3　响应面分析     228
13.3.4　偏小二乘法     229
13.3.5　人工神经网络     230
13.3.6　Kriging法     230
13.3.7　模型验证     231
13.3.8　数据驱动模型支持优化的需求     232
13.4　制药工艺中的优化方法     233
13.4.1　基于导数的方法     233
13.4.2　逐次二次规划     234
13.4.3　无导数方法     234
13.4.4　直接搜索方法     235
13.4.5　遗传算法     235
13.4.6　基于代理的优化方法     236
13.5　连续直压工艺优化的案例研究     237
13.6　讨论和未来的展望     239
致谢     239
参考文献     239
第14章　固体口服制剂连续制造的监管考虑 249
14.1　引言     250
14.2　定义     251
14.2.1　连续制造与批量制造的比较     251
14.2.2　批的法规定义     252
14.2.3　控制状态和稳态     252
14.2.4　放大     253
14.3　为SOD设计和实现连续制造工艺的法规考虑     253
14.3.1　系统动力学和材料可追溯性     253
14.3.2　过程监控策略     254
14.3.3　实时放行检测     256
14.3.4　稳定性数据     257
14.3.5　工艺验证     257
14.3.6　cGMP的考虑     258
14.4　连续制造工艺变更     259
14.4.1　将已批准的批生产工艺转换为连续工艺     259
14.4.2　已批准的连续制造工艺场地变更     260
14.5　与监管机构的讨论     261
参考文献     261
第15章　连续制造案例研究 263
15.1　引言     264
15.2　产品选择标准     264
15.2.1　产品生命周期的立场     264
15.2.2　经济收益     264
15.2.3　现有产品设计     265
15.2.4　产品稳健性和工艺知识理解     265
15.3　工艺开发、PAT开发以及与研究院校合作的方法综述     265
15.3.1　与研究院校合作开发连续制造工艺     266
15.3.2　PAT和近红外光谱可行性研究     272
15.3.3　Janssen的终工艺和PAT开发活动     275
15.4　基于研究院校合作伙伴的连续制造线的Janssen连续制造线设计     276
15.5　美国FDA批准的批向连续制造工艺转型的项目     277
15.5.1　团队结构和管理     278
15.5.2　团队协作     279
15.5.3　执行计划     279
15.5.4　执行实践     280
15.6　项目开发团队计划和关键交付成果     280
15.6.1　关键性分析     281
15.6.2　连续工艺开发     281
15.6.3　PAT方法开发     282
15.7　控制策略和失效模式评估是过程开发活动的组成部分     282
15.8　进料器性能和物料转移研究     282
15.8.1　进料器性能波动源     282
15.8.2　重量进料料斗容量     284
15.8.3　每种原料的重量进料和充填准确度     285
15.8.4　重新填充状态下的重量进料器的计量准确度     286
15.9　集成生产线的工程运行和首次评估     286
15.10　停留时间分布研究和工艺因素对停留时间分布模型影响的评价     287
15.10.1　生产线停留时间分布的方法     288
15.10.2　确定工艺变量如何影响停留时间分布的实验设计     288
15.10.3　设计空间研究：目标、方法和结果     289
15.11　全自动确认批次的观察结果     294
15.12　验证和连续工艺确证阶段     297
15.13　地瑞那韦600mg连续制造补充新药申请获得批准：这只是一个开始     308
参考文献     308
第16章　Orkambi：Vertex工艺开发的连续制造方法 311
16.1　引言     312
16.2　连续制造设备和工艺开发     312
16.3　连续制造和cGMP     314
16.4　Vertex控制策略的实施     315
16.4.1　含量     317
16.4.2　含量均匀度     318
16.4.3　溶出度     318
16.5　生命周期管理和PAT模型维护     320
16.6　结语     321
第17章　展望——连续制造（和先进药物制造）的未来  323
参考文献     326

连续制造是制药行业发展的新方向和趋势，它将大大缩短和降低药物开发、生产的所要花费的时间和成本，显著改善药品的质量，提升制造过程的可靠性。《固体制剂连续制造系统：从设计到实施 》旨在阐明如何设计和实施固体制剂的连续制造系统，以此目标，全书17章在清晰的编写逻辑下，系统、全面地阐述了连续制造系统设计和操作的相关组件，内容涉及理论、实践和成功案例， 深入浅出，具有较强实用性与指导性。《固体制剂连续制造系统：从设计到实施 》适用于制药行业从业技术人员及相关管理人员。

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