[醉染正版]类药性:概念、结构设计与方法(原著第2版) 化学工业出版社 (美)邸力,(美)E.H.克恩斯 编 白仁仁 译

●第1章引言
1.1药物发现中的类药性001
1.2本书的目的002
思考题003
参考文献003
第2章药物性质评估及良好类药性的优势
2.1引言005
2.2候选药物性质优化的主要方面005
2.3药物发现与开发过程简介007
2.4良好类药性的优势008
2.5药物发现中的性质分析012
2.6药物发现中的类药性优化013
思考题013
参考文献013
第3章体内环境对药物暴露的影响
3.1引言015
3.2给药方式016
3.3胃部环境017
3.4肠道环境017
3.5血流022
3.6肝脏024
3.7肾脏025
3.8血液-组织屏障026
3.9组织分布026
3.10药物手性的影响026
3.11体内药物暴露的挑战概述027
思考题028
参考文献028
第4章基于结构的类药性快速预测规则
4.1引言029
4.2预测规则的一般概念030
4.3类药五规则030
4.4韦伯规则031
4.5瓦宁规则032
4.6金三角规则032
4.7其他预测规则033
4.8预测规则在化合物评估中的应用035
4.9预测规则的应用036
思考题036
参考文献038
第5章亲脂性
5.1亲脂性基本原理039
5.2亲脂性的影响040
5.3亲脂性研究案例和结构修饰042
思考题047
参考文献047
第6章pKa
6.1pKa基本原理049
6.2pKa的影响050
6.3pKa相关实例研究052
6.4优化pKa的结构改造策略055
思考题057
参考文献057
第7章溶解度
7.1引言059
7.2溶解度的基本原理059
7.3溶解度效应064
7.4生理因素对溶解度和吸收的影响071
7.5改善溶解度的结构修饰策略074
7.6提高溶出度的策略081
7.7盐型082
7.8药物发现过程中的溶解度策略085
思考题086
参考文献087
第8章渗透性
8.1引言091
8.2渗透性基础知识091
8.3渗透性的影响097
8.4渗透性的结构修饰策略098
8.5改善渗透性的策略104
思考题104
参考文献104
第9章转运体
9.1引言107
9.2转运体基本原理107
9.3转运体的影响109
9.4外排转运体113
9.5摄取转运体120
思考题130
参考文献131
第10章血脑屏障
10.1引言135
10.2脑内暴露的基本原理135
10.3药物脑内暴露对药效和药物开发的影响141
10.4药物结构与被动跨细胞BBB渗透性的关系144
10.5改善BBB渗透性的结构修饰策略145
10.6药物脑内暴露的实际应用148
思考题151
参考文献152
第11章代谢稳定性
11.1引言155
11.2代谢稳定性的基本原理156
11.3代谢稳定性的影响160
11.4提高Ⅰ相代谢中CYP酶系代谢稳定性的结构修饰策略162
11.5Ⅱ相代谢稳定性的结构修饰策略168
11.6代谢稳定性数据的应用170
11.7手性对代谢稳定性的影响173
11.8CYP同工酶的底物特异性174
11.9醛氧化酶177
思考题180
参考文献181
第12章血浆稳定性
12.1引言185
12.2血浆稳定性基本原理185
12.3药物血浆不稳定性的影响186
12.4提高药物血浆稳定性的结构修饰策略188
12.5血浆稳定性研究策略190
思考题194
参考文献194
第13章溶液稳定性
13.1引言197
13.2溶液稳定性的基本原理197
13.3溶液不稳定性的影响199
13.4溶液稳定性的案例研究200
13.5提高溶液稳定性的结构修饰策略202
13.6溶液稳定性在药物发现中的应用205
思考题206
参考文献206
第14章血浆和组织结合
14.1引言209
14.2药物在血浆中的结合209
14.3药物在组织中的结合212
14.4游离药物假说212
14.5与药物结合有关的口服药物的药代动力学原理213
14.6fu的有效应用214
14.7对PPB的误解和无效策略214
14.8与PPB和组织结合有关的很好实践216
思考题218
参考文献218
第15章细胞色素P450抑制
15.1引言221
15.2CYP抑制的基础知识221
15.3CYP抑制作用225
15.4CYP抑制案例研究227
15.5减弱CYP抑制的结构修饰策略230
15.6其他药物相互作用231
15.7药物相互作用的监管指南232
15.8CYP抑制的应用232
思考题232
参考文献233
第16章hERG钾通道的阻断
16.1引言235
16.2hERG基础知识236
16.3hERG阻断效应237
16.4hERG阻断的构效关系238
16.5hERG的结构修饰策略239
16.6hERG阻断评估的应用241
思考题241
参考文献242
第17章毒性
17.1引言243
17.2毒性的基本概念243
17.3毒性作用的分类245
17.4毒性作用的实例248
17.5体内毒性251
17.6药物发现中毒性研究的案例251
17.7药物发现中化合物的脱靶毒性规则252
17.8药物发现中化合物的cmax与体内毒性的关系252
17.9提高安全性的结构修饰策略252
思考题254
参考文献255
第18章结构鉴定与纯度
18.1引言257
18.2结构鉴定和纯度分析的基本原理257
18.3结构真实性和纯度的影响257
18.4结构鉴定和纯度分析的应用258
思考题259
参考文献259
第19章药代动力学
19.1引言261
19.2药代动力学参数262
19.3组织浓度269
19.4药代动力学数据在药物发现中的应用269
19.5药代动力学与药效学的关系274
19.6药代动力学的应用274
思考题275
参考文献275
第20章先导化合物的性质
20.1引言277
20.2先导化合物的性质277
20.3模板性质的保留278
20.4苗头化合物的性质分类279
20.5基于片段的筛选280
20.6配体的亲脂性效率281
20.7结论282
思考题282
参考文献283
第21章药物发现中的类药性整合策略
21.1引言285
21.2尽早开展类药性评估以确定先导化合物及其结构改造计划285
21.3快速评估所有新化合物的类药性286
21.4构性关系研究286
21.5生物活性与类药性的平行优化286
21.6通过单项性质评估以进行特定结构修饰287
21.7通过复杂的性质测试进行决策和人为建模287
21.8应用类药性数据改善生物实验287
21.9通过定制的测试解答特定的研究疑问287
21.10药代动力学研究不充分的根本原因288
21.11使用人源材料进行体外测试以预测体内性质288
思考题288
参考文献288
第22章评估类药性的方法：一般概念
22.1引言289
22.2熟悉ADMET测试及与ADMET专家协作的重要性289
22.3选择关键性质进行评估289
22.4使用具有相关性的检测条件289
22.5性质数据的易得性290
22.6成本效益比的评估290
22.7采用经过良好验证的分析测试291
思考题291
参考文献291
第23章亲脂性研究方法
23.1亲脂性的计算机预测方法293
23.2亲脂性的测试方法296
23.3深入的亲脂性测定方法298
思考题299
参考文献300
第24章pKa研究方法
24.1pKa基本原理303
24.2pKa的计算机预测方法303
24.3pKa测试的实验方法305
思考题308
参考文献308
第25章溶解度研究方法
25.1引言311
25.2溶解度的计算预测311
25.3溶解度预测软件312
25.4动力学溶解度测定方法312
25.5热力学溶解度测定方法316
25.6溶解度测定的个性化方法318
25.7溶出度的测定319
25.8DMSO中的溶解度319
25.9商业化CRO实验室提供的溶解度测定方法319
25.10溶解度测定策略320
思考题320
参考文献321
第26章渗透性研究方法
26.1引言323
26.2渗透性的计算机预测323
26.3体外渗透性测试方法324
26.4渗透性的深度测试方法332
26.5渗透性在药物发现中的应用333
思考题334
参考文献334
第27章转运体研究方法
27.1引言339
27.2转运体的计算机预测方法339
27.3体外转运体测试方法340
27.4转运体的体内测试方法347
思考题348
参考文献348
第28章血脑屏障研究方法
28.1引言351
28.2BBB渗透性的测试方法351
28.3药物脑内结合和分布的测试方法361
28.4BBB渗透性和脑内分布测试方法的应用367
思考题367
参考文献368
第29章代谢稳定性研究方法
29.1引言373
29.2代谢稳定性测定方法373
29.3代谢稳定性的软件预测方法374
29.4体外代谢稳定性测试方法374
思考题387
参考文献387
第30章血浆稳定性研究方法
30.1引言391
30.2药物体外血浆稳定性的一般测试方法391
30.3体外血浆稳定性的低通量测试方法392
30.4体外血浆稳定性的高通量测试方法393
30.5血浆降解产物的结构解析395
30.6测试血浆稳定性的研究策略395
思考题396
参考文献396
第31章溶液稳定性研究方法
31.1引言399
31.2溶液稳定性的测试方法399
31.3生物测试介质中的溶液稳定性研究方法401
31.4文献中pH溶液稳定性的研究方法示例402
31.5模拟胃肠液中的稳定性研究方法402
31.6鉴定溶液稳定性实验中的降解产物403
31.7深入评价药物发现后期的溶液稳定性404
31.8溶液稳定性评估策略405
思考题405
参考文献406
第32章CYP抑制方法
32.1引言407
32.2计算机模拟CYP抑制的方法407
32.3体外可逆CYP抑制研究方法408
32.4体外不可逆CYP抑制检测方法413
32.5CYP抑制方法的应用417
思考题418
参考文献418
第33章血浆和组织结合的研究方法
33.1引言421
33.2血浆蛋白结合的计算机预测方法421
33.3血浆蛋白结合的体外研究方法422
33.4红细胞结合425
33.5可提供蛋白结合率测试服务的合约实验室425
思考题426
参考文献426
第34章hERG研究方法
34.1引言429
34.2hERG阻断的计算机预测方法429
34.3体外hERG研究方法431
34.4离体hERG阻断的测试方法436
34.5hERG阻断的体内测定——心电遥测技术436
34.6hERG阻断研究在药物发现中的应用437
思考题437
参考文献437
第35章毒性研究方法
35.1引言439
35.2计算机模拟毒性预测方法440
35.3体外毒性研究方法441
35.4体内毒性研究方法448
思考题450
参考文献450
第36章结构鉴定和纯度分析研究方法
36.1引言453
36.2用于结构鉴定和纯度分析的样品454
36.3结构鉴定和纯度分析方法的要求454
36.4结构鉴定和纯度分析方法的流程455
36.5阴性鉴定分析的跟踪458
36.6通用高通量结构鉴定和纯度分析方法示例458
36.7结构鉴定和纯度分析的案例研究459
思考题460
参考文献460
第37章药代动力学研究方法
37.1引言463
37.2药代动力学研究的剂量463
37.3药代动力学研究中的采样和样品制备464
37.4LC/MS/MS分析465
37.5高级药代动力学研究466
37.6药代动力学数据示例466
37.7组织渗透468
37.8血浆或组织中游离药物的浓度468
37.9CRO实验室468
思考题468
参考文献469
第38章药代动力学性质的诊断和改善
38.1引言471
38.2基于药代动力学表现诊断潜在的性质局限性472
38.3药代动力学不良性能诊断的案例研究474
思考题477
参考文献478
第39章前药
39.1引言479
39.2根据不同的ADME过程和给药途径调整前药设计480
39.3通过前药策略改善溶解度481
39.4通过前药策略增强被动渗透性483
39.5通过转运体介导的前药策略增强肠道吸收486
39.6借助前药策略抑制代谢488
39.7靶向特定组织的前药488
39.8软药489
思考题489
参考文献490
第40章药物性质对生物测试的影响
40.1引言491
40.2化合物不溶于DMSO的影响493
40.3DMSO低溶解度的解决策略494
40.4缓冲水溶液低溶解度的影响494
40.5缓冲水溶液低溶解度的解决策略496
思考题499
参考文献499
第41章制剂
41.1引言503
41.2给药途径503
41.3药效导向的给药途径选择505
41.4制剂设计策略506
41.5药物发现中制剂的实用指南512
思考题514
参考文献514
附件1参考答案517
附件2主要参考书535
附件3名词解释537