[醉染正版]中国临床皮肤病学第2版上下册赵辨著上下册主编皮肤科医生解剖学生理学生物化学药理治疗学类书籍江苏凤凰科技978

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 第十七章 
    免疫缺陷性皮肤病 
    由于免疫系统先天发育不全或后天受到损害引起机体免疫功能障碍所致的综合征，称为免疫缺陷病。一、 免疫缺陷病的分类 
    根据传统免疫学概念将免疫缺陷病分为原发性、继发性两大类。（一） 原发性免疫缺陷病（ｐｒｉｍａｒｙ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｄｉｓｅａｓｅ，ＰＩＤ） 
    是因遗传因素如染色体异常或基因突变所致的免疫反应缺如或降低的一组疾病。1. 原发性免疫缺陷病的基因定位 
    原发性免疫缺陷病的病因尚未接近清楚, 但普遍认为与遗传导致的基因突变有关。这些基因往往与免疫细胞的发育和效应细胞的功能密切相关，并维持着免疫系统的自身稳定，这一稳定对于抗感染、避免自身免疫性疾病和恶性肿瘤的发生至关重要。随着近年来分子遗传学及分子生物学技术的发展，原发性免疫缺陷病的病因在基因水平上得到了*的阐述。到目前为止，已经发现很多种与原发性免疫缺陷病相关的基因异常，及（或）各种免疫活性细胞功能的缺陷。（1） 与B淋巴细胞发育缺陷相关的基因变异：  当B细胞发育被抑制在前B细胞阶段时，就可以引起原发性免疫缺陷病，例如，通过pre-BCR阻止细胞的信号转导就可以导致成熟B细胞的缺乏、免疫球蛋白合成能力的下降。pre-BCR是由替代轻链成分（即λ5/14.1和Vpre-B的基因产物构成）和重排的μ链所组成，并与Igα/Igβ连接形成了pre-BCR复合物，表达在前B细胞表面，因此无论是μ重链、λ5、共受体Igα的缺陷，还是信号传导成分B细胞连接蛋白（Ｂ-ｃｅｌｌ ｌｉｎｋｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ，ＢＬＮ Ｋ）和Ｂｔｋ的缺陷,均可以使B淋巴细胞发育停止在前B细胞阶段，而导致先天性无丙种球蛋白血症。Btk基因突变是引起X连锁无丙种球蛋白血症（X-linked agammaglobulinemia，XLA）的主要病因。（2） 与免疫球蛋白类别转换障碍相关的基因变异：  高IgM 血症（hyper IgM syndrome，HIGM）是一种罕见的原发性免疫缺陷病，其缺陷与免疫球蛋白类别转换（immunoglobulin class-switch recombination, Ig CSR）障碍有关，因此，参与CSR 的任何分子（如CD40L、AID、CD40、UNG、NEMO等）缺陷都可以引起高IgM血症。（3）与膜蛋白和胞质蛋白缺陷相关的基因变异：  重症联合免疫缺陷病（severe combined immunodeficiency disease，SCID） 病因*复杂，其发病主要与T细胞的某些膜蛋白和胞质内的蛋白缺陷有关。目前根据遗传类型、免疫学特征和基因分型主要将其分为以下几类：① 细胞因子依赖的T 细胞和NK细胞前体信号传导缺陷，由该机制导致的SCID占52%～60%，其中包括γc链、JA K23和IL27Rα链缺陷；② ADA缺陷导致嘌呤代谢加速，引起未成熟细胞死亡，腺苷脱氨酶（ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｄｅａｍｉｎａｓｅ，ＡＤＡ） 缺陷约占常染色体隐性遗传性SCID的40%，*SCID的14%；③ TCR和BCR的VDJ基因片段重组缺陷，T细胞受体（TCR）和B细胞受体（BCR）缺陷，包括RA G21、RA G22和Artemis 缺陷；④ 前TCR或TCR信号传导缺陷，该缺陷仅导致T细胞的异常，占*SCID的1%～2%，包括CD45磷酸化酶缺陷、CD3δ和CD3ε缺陷。相应编码基因突变导致的T细胞分化发育障碍，主要是在阳性选择阶段，通过pta/TCR2β、pre2TCR 和（或）TCR的信号传导的缺陷所致。此外，还有ZAP270和MHC Ⅱ类编码基因缺陷。（4） 与NADPH氧化酶缺陷相关的原发性免疫缺陷病：  NADPH氧化酶缺陷可引起慢性肉芽肿病（ｃｈｒｏｎｉｃ ｇｒａｎｕｌｏｍａｔｏｕｓ ｄｉｓｅａｓｅ，ＣＧＤ），是一种少见的原发性吞噬细胞功能缺陷病，发病率约为1/20万，是由于NADPH氧化酶编码基因突变所致。NADPH 氧化酶由4个亚基组成, 2个亚基系细胞膜上的细胞色素b558分别为gp91phox和p22phox，另外2个亚基系细胞质蛋白分别为p47phox和p67phox。CYBB、CYBA、NCF2和NCF1是编码gp91phox、p22phox、p47phox和p67phox相应的基因，任何一个基因的突变都可能导致NADPH 氧化酶活性缺陷。由于CYBB 基因位于Xp21.1，故引起X连锁CGD，其占*CGD 的60%～65%；而CYBA基因位于16q24，NCF2基因位于7q11.23，NCF1基因位于1q25，故引起常染色体隐性遗传性CGD。2. 原发性免疫缺陷病的分类 
    根据发生免疫缺陷的免疫细胞类别分类，虽仍是原发性免疫缺陷病分类基础，但随着分子遗传学及分子生物学研究的不断深入，人们对免疫细胞种类、分子结构、信号传导功能及遗传基因有了许多新发现。至2011年已发现至少200个基因突变的原发性免疫缺陷。这些发现为临床诊断、遗传咨询、预后判断和潜在的干预性治疗提供了重要的启示。2005年，靠前免疫协会免疫缺陷病*委员会根据病因及发病机制将原发性免疫缺陷病分为八类，并每隔两年讨论补充及更新。至2013年仍延用以前的分类法即将原发性免疫缺陷病分类为：① 联合缺陷；② 已明确的免疫缺陷综合征；③ 以抗体缺陷为主的免疫缺陷；④ 免疫调节功能异常疾病；⑤ 吞噬细胞数量、功能或两者先天性缺陷；⑥ 固有免疫缺陷；⑦ 自身炎症性疾病；⑧ 补体缺陷。**的变动是，将“已明确的免疫缺陷病”从原来的第3位移至第2位，因其中大部分病种是联合免疫缺陷。2014年，Bousfiha等为便于临床应用，在此基础上制定各类的诊断路径图，简明扼要，便于临床应用（详见参考文献[1]、[2]）。（二） 继发性免疫缺陷病 
    指由于药物、放射线、病毒感染等外因，或各种后天的病变以及免疫器官本身的病变引起的免疫缺陷状态。此类患者较原发性免疫缺陷多。常见的原因有以下几方面：1. 恶性肿瘤   已知急性或慢性淋巴细胞性白血病、恶性淋巴瘤常并发葡萄球菌或*球菌感染性疾病及带状*等，这些疾患多为T细胞、B细胞功能低下。由成人T细胞白血病病毒引起的成人T细胞性白血病可发生细胞免疫缺陷，常伴发呼吸道感染、真菌感染及带状*等病毒感染。霍奇金病常合并结核、真菌(念珠菌、曲霉菌)、病毒感染性疾病，主要原因也是T细胞功能不足。蕈样肉芽肿虽未见像霍奇金病所呈现的免疫缺陷，但在疾病晚期也常见到细胞性免疫障碍。2. 感染   重症细菌、病毒感染可见免疫缺陷，如麻疹、单纯*、*、流感、风疹及部分种痘者可见T细胞功能低下。巨细胞病毒、EB病毒感染可发生B细胞功能低下，而腮腺炎病毒可使T细胞、B细胞均减少。人类免疫缺陷病毒可致获得性免疫缺陷综合征。3. 自身免疫性疾病   系统性红斑狼疮、皮疹广泛的慢性盘状红斑狼疮、皮肌炎等由于细胞免疫功能差而伴发带状*。也有报道全身性硬皮病、天疱疮、大疱性类天疱疮等合并胸腺异常、低γ球蛋白血症者。4. 由于治疗而引起   免疫抑制剂如糖皮质激素、环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢素A、他莫司、雷帕霉素、霉酚酸等；生物制剂如抗CD3、抗CD4、抗CD52、依法利珠单抗、阿法赛特、抗TNF类单抗（依那西普、infliximab、阿达木单抗）；抗痉挛药如苯妥英、丙戊酸卡马西平（引起低丙球血症）；甲亢平（引起粒细胞减少）；氯霉素（再障）。某些抗生素等药物治疗，以及脾摘除、胸腺摘除、放射疗法等，不仅易发生病毒、真菌、细菌感染性疾病，而且可诱发急性白血病、恶性淋巴瘤、膀胱癌等。近年来在皮肤科治疗中常用的PUVA疗法可诱发T辅助细胞减少。5. 代谢性疾病 
    糖尿病、糖原贮集症引起中性粒细胞功能障碍、肾功能衰竭、蛋白丢失肠病、肌营养不良、营养缺失等。6. 其他   结节病、特应性皮炎、全身性淀粉样变、烧伤、饮酒、妊娠，以及老年等因素亦可引发免疫功能低下。二、 免疫缺陷病的常见皮肤表现 
    皮肤症状是免疫缺陷患者常有的临床表现，由于免疫缺陷的原因不同，其临床表现亦有差异，总结起来可有下列一些表现： 1. 脓皮病   是免疫缺陷病*常见的皮肤症状之一。患者经常反复发生皮肤感染，表现为严重的疖病、毛囊炎。病原菌多为金黄色葡萄球菌和链球菌。由于反复的化脓性感染，结果使皮肤发生严重的瘢痕化。2. 慢性皮肤黏膜念珠菌病   表现为广泛的皮肤及黏膜的念珠菌感染。Ｈｉｔｚｉｇ（１９６８年）报道５６例严重联合免疫缺陷病，７９％有鹅口疮。Ｂｅａｎ（１９７３年）在９例严重型联合免疫缺陷病中，发现6例有念珠菌病，其中4例以念珠菌感染为主要临床表现。除联合型免疫缺陷病外，先天性胸腺缺乏症以及其他一些有细胞免疫缺陷的患者均易发生念珠菌感染。3. 湿疹   常发生于无γ球蛋白血症的患者，约占２０％。湿疹样皮炎是维斯科特－奥尔德里奇综合征（Ｗｉｓｋｏｔｔ-Ａｌｄｒｉｃｈ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）的主要症状之一。4. 进行性种痘症（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｖａｃｃｉｎｉａ）   接种牛痘后，接种部位不能愈合，继续向周围扩展，或继发病毒血症而致泛发性损害，可由于多个脏器受感染而造成死亡。这种严重的种痘疾病多发生在体液免疫及细胞免疫功能降低的患者，亦偶发于先天性无γ球蛋白血症以及未定的免疫缺陷病。5. *病毒感染   细胞免疫缺陷的患者可发生严重的或反复发生的单纯*或带状*病毒感染。6. 疣   常见泛发性寻常疣、传染性软疣，或其他人乳头瘤病毒感染。7. 口腔溃疡   顽固的口腔溃疡常见于高ＩｇＭ的性联免疫缺陷病。8. 毛细血管扩张   是共济失调毛细血管扩张症免疫缺陷的特征性表现。9. 紫癜   在维斯科特－奥尔德里奇综合征中，由于血小板减少可发生紫癜。10. 色素减退和（或）银发   见于chediak-Higashi 综合征、Griscelli综合征、Hermansky-Pudiak综合征Ⅱ型、内涵体衔接蛋白P14缺陷、NEMO。11. 皮肌炎样综合征   见于无γ球蛋白血症的儿童，即关节伸面的皮肤发生典型的皮肌炎样紫色皮疹，皮下组织可有坚实的如同木质样的水肿和硬块。在这种综合征的患者中，发现可持续排出埃可病毒（ECHO Virus）。12. 肉芽肿   成人无γ球蛋白血症常合并不明原因的皮肤及内脏无干酪样坏死的肉芽肿，以肺、脾、皮肤及肝脏*常见，在这些损害中未发现致病菌，使用糖皮质激素治疗有效。13. 自身免疫病   在无γ球蛋白血症的患者中发生自身免疫性疾病，如类风湿*、皮肌炎、硬皮病的几率比一般人群可高出20倍。三、 免疫缺陷病的诊断 
    机体的免疫系统是复杂的，免疫缺陷病的表现也各式各样，但其常见的一个临床表现是对各种感染因素的防御能力缺乏或降低，其感染特征为： ①  感*生率增加；  ②  感染的临床症状较一般严重而难治，且感染期延长；  ③  常发生异常的表现型或偶然的合并症；  ④  易受致病能力弱的菌种侵袭感染。有些原发性免疫缺陷病具有特定的临床表现，其一般症状如表3-17-1。 

    当临床症状可疑为免疫缺陷病时，则需进一步了解是免疫功能哪方面的障碍，这就要做许多检查才能确定。在免疫缺陷病的实验室检查时，可分为三个层次进行，即初筛试验、进一步检查、特殊或研究性试验（表３－１７－2）。  四、 免疫缺陷病的治疗1. 抗感染治疗   使用抗生素治疗反复发生的细菌感染，应选择对感染致病菌有强大活性的抗生素。若疗效不佳，应考虑抗真菌、抗原虫、抗支原体及抗病毒治疗，以控制感染，缓解病情。2. 丙种球蛋白（ＩＶＩＧ）替代治疗   γ球蛋白制剂对低免疫球蛋白血症可有某些疗效。用于预防细菌感染，使血清中免疫球蛋白升到2 g/L以上即可。初次使用剂量为15％ γ球蛋白制剂1.3 ml/kg（即200 mg/kg）肌内注射，可分3次给予。抢先发售应用后，血清γ球蛋白水平可升至3 g/L。因γ球蛋白的半衰期为半个月至1个月，故以后每月按100 mg/kg肌内注射1次，可维持血清水平达2 g/L。由于80%的原发性免疫缺陷患者（包括Ｂ细胞、联合免疫和Ｔ细胞缺陷） 均存在免疫球蛋白缺乏，规律使用IVIG替代治疗，大大延长了多数原发性免疫缺陷患者的寿命，提高患者生活质量。3. 免疫调节剂   可补充各种免疫分子（如胸腺素、转移因子、各种淋巴因子以及免疫球蛋白等），以提高机体的免疫功能。转移因子用于治疗T细胞功能缺陷，如维斯科特-奥尔德里奇综合征，临床上有*效果，对慢性皮肤黏膜念珠菌病也有肯定的效果，胸腺素系胸腺产生的一种分子量比较小的蛋白质，是参与调节机体免疫功能（主要是细胞免疫） 的一种激素。已试用于迪格奥尔格综合征、严重联合型免疫缺陷病、共济失调毛细血管扩张症、维斯科特-奥尔德里奇综合征等原发性细胞免疫缺陷病。经治疗后一些患者出现临床上的明显改善，其不良反应轻微，而且可避免由于胸腺组织移植引起的移植物抗宿主（ＧＶＨ）反应。4. 移植免疫活性细胞   近来有很多人研究用器官移植的方法，重建免疫功能，以达到改善免疫缺陷状态，如：① 骨髓移植对某些细胞性免疫缺陷病和混合性免疫缺陷病有疗效；② 胚胎胸腺移植，用于不严重的联合型免疫缺陷，能使免疫功能部分恢复，即T细胞的功能重建，而不能使B细胞的功能重建，用于单纯性先天性缺胸腺症或胸腺发育不良症；③ 胚肝输注，胎龄12～20周的胚肝中含有大量的造血细胞，包括以后产生淋巴样细胞的造血干细胞，移植于受体后可逐渐发育成为有功能的免疫活性细胞；④ 造血干细胞移植，在120多种PID中，少数病种不能进行骨髓移植，如X连锁无丙种球蛋白血症（XLA）*须终身用丙种球蛋白（ＩＶＩＧ）替代治疗，而其他多数PID需进行骨髓或脐血干细胞移植才能。目前在发达*及早期诊断的原发性免疫缺陷病患者，及时进行骨髓或脐血干细胞移植，可显著提高患者生存率。5. 基因治疗   随着原发性免疫缺陷病致病基因的确定，不少发达*都在致力于原发性免疫缺陷病的基因治疗，尤其是近年开展了采用自体造血干细胞转基因治疗原发性免疫缺陷病的研究，给缺乏供体、需要尽早进行骨髓移植的原发性免疫缺陷病患者带来了更多的生存希望。其优点为简单，不*担心移植排斥反应和移植物抗宿主反应，也不*在移植后用免疫抑制剂；缺点为目前*常使用的转基因载体——反转录病毒、慢病毒可能导致插入突变，还存在致白血病的危险等，限制了基因治疗在原发性免疫缺陷病上的广泛应用。 
    原发性T细胞免疫缺陷是从造血干细胞至普通淋巴样祖细胞经胸腺发育成效应T细胞亚型的生物学过程中，由于不同阶段的基因突变造成T细胞数量和（或）T细胞调节功能、信号传导的障碍而引起的免疫缺陷病。因此，原发性T细胞免疫缺陷包括天然免疫缺陷病、联合免疫缺陷病、免疫调节及信号传导障碍免疫缺陷病、T细胞亚群缺陷病,以及以前从临床及免疫学表现而认识的综合征，不能单独归类于T细胞、B细胞或吞噬细胞缺陷的疾病，从分子遗传发现都具有T细胞缺陷等的一组疾病。其中多数为T、B及NK细胞联合免疫缺陷病（重症联合免疫缺陷病及联合免疫缺陷综合征见本章第二节）。

*篇皮肤科学基础 
*章皮肤胚胎学与比较生物学 
第二章皮肤解剖与组织学 
第三章皮肤生理学 
第四章皮肤生物化学 
第五章皮肤细胞分子生物学基础 
第六章皮肤免疫学基础 
第七章皮肤组织病理学 
第八章皮肤病理生理学 
第九章皮肤遗传学 
第十章皮肤光生物学 
第十一章皮肤药理学 
第十二章皮肤病的病因、症状和诊断 
第十三章皮肤病治疗学 
第二篇中医及中西医结合皮肤病学 
*章概述 
第二章中医皮肤病学基础 
第三章中西医结合治疗皮肤病的思路和方法 
第四章中医皮肤美容 
第三篇皮肤病临床 
*章病毒感染性皮肤病 
第二章球菌感染性皮肤病 
第三章杆菌感染性皮肤病 
第四章衣原体和支原体所致的皮肤病 
第五章立克次体所致的皮肤病 
第六章螺旋体所致的皮肤病 
第七章真菌感染性皮肤病 
第八章寄生虫、昆虫及其他动物所致皮肤病 
第九章物理性皮肤病 
第十章皮炎湿疹类皮肤病 
第十一章职业性皮肤病 
第十二章结缔组织病 
第十三章免疫性大疱病 
第十四章无菌性脓疱性皮肤病 
第十五章皮肤血管炎 
第十六章皮肤脉管性疾病 
第十七章免疫缺陷性皮肤病 
第十八章红斑皮肤病 
第十九章丘疹鳞屑性皮肤病 
第二十章妊娠相关皮肤病 
第二十一章角化性皮肤病 
第二十二章真皮胶原及弹性纤维病 
第二十三章皮下脂肪组织疾病 
第二十四章皮脂腺及汗腺皮肤病 
第二十五章毛发及甲病 
第二十六章非感染性肉芽肿 
第二十七章色素性皮肤病 
第二十八章神经精神障碍性皮肤病 
第二十九章黏膜及黏膜皮肤交界处疾病 
第三十章内分泌、代谢及营养性皮肤病 
第三十一章遗传及先天性皮肤病 
第三十二章皮肤肿瘤 
第三十三章与皮肤病有关的综合征 
第三十四章系统疾病的皮肤表现 
第四篇性传播感染 
*章概述 
第二章性传播疾病 
第三章生殖道支原体感染 
第四章性传播相关疾病 
第五篇皮肤外科学 
*章概述 
第二章皮肤移植 
第三章皮肤软组织扩张术 
第四章皮肤外科手术与美容皮肤外科特殊技术 
第六篇美容皮肤科学 
*章概述 
第二章美容皮肤科学技术 
第三章化妆品及化妆品皮肤病 
附录一外用药*汇集 
附录二本书常用中医* 
附录三本书图片提供者单位及名录并致谢 
中文索引（以汉语拼音为序） 
英文索引